a. PROPIEDADES FARMACODINÁMICAS:

CLAMICIL® 600 BID Inhibe la síntesis de la pared celular bacteriana. La acción depende de la habilidad de las penicilinas de buscar y unirse a las proteínas de unión de penicilina (PBPs) localizada en el interior de la membrana de la pared celular bacteriana. Las PBPs (que incluyen transpeptidasas, carboxipeptidasas, y endopeptidasas) son enzimas que están involucradas en las etapas terminales de ensamblaje de la pared celular bacteriana y en la reorganización de la pared celular durante el crecimiento y división. La Amoxicilina se une e inactiva las PBPs, teniendo como resultado la debilitación de la pared celular y lisis.

El clavulanato de potasio (inhibidor beta-lactamasa) actúa uniéndose irreversiblemente a la enzima beta-lactamasa, previniendo la hidrólisis del anillo beta-lactámico de la amoxicilina. Los inhibidores forman un primer complejo, el cual es completamente reversible, con un agente beta-lactámico. Los inhibidores de beta-lactamasa actúan en el reconocimiento de los residuos de serina en el sitio activo de la enzima beta-lactamasa. La estructura del inhibidor es descubierta y un complejo covalente enzima-acil es formado con el residuo de serina. Esto evita que la enzima beta-lactamasa hidrolice la penicilina y la liberación de la enzima beta-lactamasa.

MECANISMOS DE RESISTENCIA

Los dos mecanismos principales de resistencia de amoxicilina/ácido clavulánico son:

• inactivación por las beta-lactamasas que no son inhibidas por ácido clavulánico, incluyendo las clases B, C y
• alteración de las proteínas que se unen a la penicilina (PBP) que reducen la afinidad del agente bacteriano por la

La impermeabilidad de la bacteria o los mecanismos de bombas de eflujo pueden causar o contribuir a la resistencia bacteriana especialmente en bacterias Gram- negativas.

PUNTOS DE CORTE

Los puntos de corte de CMI para amoxicilina/ácido clavulánico son los del European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST):

Microorganismos	Puntos de corte/ Sensibilidad (μg/ml)
	Sensible	Intermedio	Resistente
Haemophilus influenzae1	≤1	–	>1
Moraxella catarrhalis1	≤1	–	>1
Staphylococcus aureus2	≤2	–	>2
Streptococcus A, B, C, G4	≤0.25	–	>0.25
Streptococcus pneumoniae3	≤0.5	1-2	>2
1 los valores se dan para concentraciones de amoxicilina. Para el análisis de sensibilidad, la concentración de ácido clavulánico se fija en 2 mg/l. 2 los valores citados son para concentraciones de oxacilina. 3 los valores de los puntos de corte de la tabla se basan en los puntos de corte de ampicilina. 4 los puntos de corte de la tabla se basan en los puntos de corte de Bencilpenicilina.

 

La prevalencia de la resistencia puede variar geográficamente y con el tiempo para determinadas especies y es aconsejable consultar la información regional sobre resistencias, especialmente cuando se van a tratar infecciones graves. Se debe buscar consejo médico cuando la prevalencia local de la resistencia es tal que la utilidad del agente es cuestionable en algunos tipos de infecciones.

ESPECIES SENSIBLES FRECUENTEMENTE:

– Microorganismos aerobios Gram-positivos

• Staphylococcus aureus (sensibles a meticilina)$
• Streptococcus pneumoniae¹
• Streptococcus pyogenes y otros estreptococos beta-hemolíticos

– Microorganismos aerobios Gram-negativos

• Haemophilus influenzae²
• Moraxella catarrhalis

Especies para las cuales la resistencia adquirida puede ser un problema

• Microorganismos aerobios Gram-negativos
• Klebsiella pneumoniae

Microorganismos intrínsecamente resistentes

• Microorganismos aerobios Gram-negativos

oLegionella pneumophila

Otros microorganismos:

• Chlamydophila pneumoniae
• Chlamydophila psittaci
• Coxiella burnetti
• Mycoplasma pneumoniae

-todos los estafilococos resistentes a meticilina son resistentes a amoxicilina/ácido clavulánico

• esta presentación de amoxicilina/ácido clavulánico es adecuada para el tratamiento de Streptococcus pneumoniae

resistentes a penicilina.

• se han reportado cepas con sensibilidad disminuida en algunos países de la UE con una frecuencia mayor del 10%.

b. PROPIEDADES FARMACOCINÉTICAS:

Absorción: La amoxicilina y el clavulanato son bien absorbidos después de una administración oral y son estables en la presencia de ácido gástrico. Esta combinación puede administrase independientemente de las comidas; sin embargo, la absorción del clavulanato es mayor cuando se toma con alimentos que en un estado de ayuno. La biodisponibilidad de la amoxicilina y ácido clavulánico es aproximadamente 90% y 75% respectivamente.

Distribución: La amoxicilina y el clavulanato de potasio son extensamente distribuidos en la mayoría de los tejidos y fluidos del cuerpo, incluyendo el fluido peritoneal, orina (alta concentración), líquido pleural, líquido del oído medio, mucosa intestinal, hueso, vesícula biliar, pulmón, tejidos reproductivos femeninos, y bilis. La distribución en el fluido cerebroespinal es baja en individuos con meninges no inflamadas, como es en la penetración purulenta de las secreciones bronquiales.

Eliminación: 50 a 78%, y 25 a 40% en una administración de amoxicilina y ácido clavulánico, respectivamente, son excretados sin cambios en la orina entre las 6 primeras horas después de la administración.

a. INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

CLAMICIL® 600 BID polvo para reconstituir a suspensión oral está indicado para el tratamiento a corto plazo de las infecciones bacterianas cuando se sospecha que estén causadas por cepas resistentes a amoxicilina, productoras de betalactamasas, tales infecciones son:

Infecciones del tracto respiratorio superior, sinusitis, otitis media, amigdalitis recurrente, las cuales son producidas por Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae y Moraxella catarrhalis.

b. DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Niños: Niños con más de 40kg dosificar como adultos.

La dosis recomendada de CLAMICIL® 600 BID polvo para reconstituir a suspensión oral, es de 90/6.4mg/kg/día en dos dosis divididas a intervalos de 12 horas durante 10 días en los niños de 3 meses de edad y mayores con otitis media aguda recurrente o persistente (Ver tabla adjunta para el ajuste dosis de acuerdo con el peso corporal).

PESO CORPORAL (KG)	VOLUMEN CLAMICIL® 600 BID que proporciona 90/6.4 mg/kg/día
8	3.0 ml 2 veces al día
12	4.5 ml 2 veces al día
16	6.0 ml 2 veces al día
20	7.5 ml 2 veces al día
24	9.0 ml 2 veces al día
28	10.5 ml 2 veces al día
32	12.0 ml 2 veces al día
36	13.5 ml 2 veces al día

 

Insuficiencia renal: no se necesita ajuste de dosis en pacientes con un aclaramiento de creatinina (CrCl) mayor de 30 ml/min.

No se recomienda el uso de amoxicilina/ácido clavulánico en pacientes con aclaramiento de creatinina menor de 30 ml/min, ya que no hay recomendaciones sobre ajuste de dosis disponibles.

Insuficiencia hepática: dosificar con precaución y controlar la función hepática a intervalos regulares.

INSTRUCCIONES DE USO:

Sin destapar el frasco, inviértalo y agítelo para despegar el polvo seco adherido en el fondo del mismo, agregar agua hervida fría hasta la señal que indica la flecha de la etiqueta del frasco y agitarlo fuertemente hasta que todo el polvo se disperse en el agua. Después de agitar, el nivel del líquido queda por debajo de la señal, completar exactamente el volumen con agua hervida fría hasta la señal indicada por la flecha y agitar nuevamente para homogenizar la suspensión.

NOTA: La suspensión debe agitarse bien antes de administrarse.

c.CONTRAINDICACIONES:

La combinación de amoxicilina y ácido clavulánico no debe administrase en pacientes que son alérgicos a la penicilina y a los inhibidores de la beta- lactamasa.

Antecedentes de reacciones de hipersensibilidad inmediata grave (anafilaxia) a otros agentes beta-lactámicos (por ejemplo, a cefalosporina, carbapenem o monobactam).

Pacientes con antecedentes de ictericia o insuficiencia hepática grave debida a amoxicilina/ácido clavulánico.

d. ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES:

Durante la administración de altas dosis de Amoxicilina, se recomienda mantener una adecuada ingesta de líquidos y eliminación urinaria para reducir la posibilidad de cristaluria por Amoxicilina. Pacientes con insuficiencia hepática deben de dosificarse con precaución y la función hepática debe ser monitoreada a intervalos regulares.

Antes de la administración de amoxicilina/ácido clavulánico, debe revisarse la existencia previa de reacciones de hipersensibilidad a penicilinas, cefalosporinas y otros agentes beta-lactámicos.

Se han notificado casos de reacciones de hipersensibilidad graves (anafilaxia) y a veces fatales, en pacientes tratados con penicilinas. Estas reacciones suelen ocurrir en individuos con antecedentes de hipersensibilidad a las penicilinas y en pacientes atópicos. Si ocurriera una reacción alérgica, se debe suprimir el tratamiento con amoxicilina/ácido clavulánico y utilizar una terapia alternativa.

En caso de que se confirme que una infección es debida a un microorganismo sensible a amoxicilina debe considerarse cambiar de amoxicilina/ácido clavulánico a amoxicilina de acuerdo con las recomendaciones oficiales.

Pueden aparecer convulsiones en pacientes con la función renal alterada o en aquellos que reciben dosis altas. Se debe evitar usar amoxicilina/ácido clavulánico en caso de sospecha de mononucleosis infecciosa ya que la aparición de erupción morbiliforme se ha asociado con esta afección tras el uso de amoxicilina.

El uso concomitante de alopurinol durante el tratamiento con amoxicilina puede aumentar la probabilidad de reacciones alérgicas cutáneas. El uso prolongado puede ocasionalmente causar un sobrecrecimiento de microorganismos no sensibles.

La aparición al inicio del tratamiento de un eritema febril generalizado asociado a pústula puede ser un síntoma de pustulosis exantemática aguda generalizada (PEAG). Esta reacción requiere la interrupción del tratamiento con amoxicilina/ácido clavulánico y la administración posterior de amoxicilina estará contraindicada.

Amoxicilina/ácido clavulánico debe usarse con precaución en pacientes con evidencia de insuficiencia hepática. Los efectos hepáticos se dan principalmente en hombres y pacientes de edad avanzada y pueden estar asociados al tratamiento prolongado, estos efectos se dan muy raramente en niños. En todas las poblaciones, los signos y síntomas tienen lugar inmediatamente o poco después del tratamiento, pero a veces puede evidenciarse hasta varias semanas después de haber finalizado el tratamiento, son normalmente reversibles, los efectos adversos pueden ser graves, y en circunstancias extremadamente raras, se han notificado muertes. Estos casi siempre han ocurrido en pacientes con enfermedades subyacentes graves o tomando medicación concomitante que se conoce que tenga efectos hepáticos potenciales.

Con casi todos los agentes antibacterianos, incluida la amoxicilina, se ha notificado colitis asociada al uso de antibióticos cuya gravedad puede oscilar de leve a suponer una amenaza para la vida. Por tanto, es importante considerar esta posibilidad en pacientes que presenten diarrea durante o después de la administración de cualquier antibiótico. En caso de que tenga lugar colitis asociada a antibióticos, se debe interrumpir inmediatamente el tratamiento con amoxicilina/ácido clavulánico, consultar un médico e iniciar el tratamiento adecuado. En esta situación están contraindicados los medicamentos contra el peristaltismo.

Se aconseja que en tratamientos prolongados se haga una evaluación periódica de las funciones orgánicas, incluyendo la renal, hepática y hematopoyética, raramente se ha comunicado una prolongación del tiempo de protrombina en pacientes tratados con amoxicilina/ácido clavulánico, se debe monitorizar dicho parámetro cuando se prescriban anticoagulantes de forma concomitante. Se deberán hacer ajustes de dosis en los anticoagulantes orales para mantener el nivel deseado de anticoagulación.

Se ha observado cristaluria en pacientes con diuresis reducida, predominantemente con la terapia parenteral. Durante la administración de dosis elevadas de amoxicilina se aconseja mantener una ingesta de líquidos y una diuresis adecuadas, a fin de reducir la posibilidad de aparición de cristaluria a causa de la amoxicilina. En pacientes con catéteres en la vejiga se debe realizar un control periódico para comprobar la permeabilidad del catéter.

Durante el tratamiento con amoxicilina, se deben usar métodos enzimáticos glucosa oxidasa para el análisis de glucosa en orina ya que pueden aparecer resultados falsos positivos con métodos no enzimáticos.

La presencia de ácido clavulánico puede causar una unión no específica de IgG y albúmina por las membranas de los glóbulos rojos dando falsos positivos en el test de Coombs, resultados positivos utilizando el test de Aspergillus de Laboratorios Platelia Bio-Rad en pacientes que recibieron amoxicilina/ácido clavulánico en los que posteriormente se vio que no estaban infectados por Aspergillus, se han notificado reacciones cruzadas con polisacáridos no- Aspergillus y polifuranosas con este test. Por tanto, los resultados positivos deben ser interpretados con cautela y confirmados mediante otros métodos diagnósticos.

e. INFORMACIÓN IMPORTANTE SOBRE EXCIPIENTES:

Este medicamento contiene aspartamo, que es una fuente de fenilalanina. Podría ser perjudicial para pacientes con fenilcetonuria. Este medicamento contiene sodio. Debe tenerse en cuenta en los pacientes con una dieta baja en sodio.

f. INTERACCIONES CON OTROS MEDICAMENTOS:

Con alopurinol puede predisponer a la aparición de erupciones cutáneas.

Con probenecid, se disminuye la secreción tubular renal de las penicilinas (pero no del clavulanato, el que es eliminado primariamente por filtración glomerular), con el incremento y prolongación de la concentración sérica y prolongación de la vida media de eliminación.

Con cloranfenicol, eritromicinas, sulfonamidas o tetraciclinas, debido a que estos son bacteriostáticos, pueden interferir con el efecto bactericida de las penicilinas, su uso concurrente debe ser evitado salvo excepciones.

Con anticonceptivos interfieren en la circulación enterohepática de los estrógenos.

Anticoagulantes orales: Los anticoagulantes orales y las penicilinas se han usado ampliamente en la práctica clínica sin que se hayan notificado interacciones. Sin embargo, en la literatura hay casos de aumento del Ratio Internacional Normalizado (INR) en pacientes en tratamiento con Warfarina o acenocumarol y a los que se prescribe amoxicilina. Si es necesaria la coadministración se deben controlar el tiempo de protrombina o el INR tras la administración y tras la retirada de amoxicilina. Además, pueden ser necesarios ajustes en la dosis de los anticoagulantes orales

Metrotexato: Las penicilinas pueden reducir la excreción de metotrexato causando un aumento potencial de su toxicidad.

g. EMBARAZO Y LACTANCIA:

Embarazo: estudios en animales no han demostrado efectos perjudiciales directos o indirectos con respecto al embarazo, desarrollo embrionario/fetal, parto o desarrollo postnatal. Los datos limitados sobre el uso de amoxicilina/ácido clavulánico durante el embarazo en humanos no indican un mayor riesgo de malformaciones congénitas. Debe evitarse el uso durante el embarazo, salvo que el médico lo considere esencial.

Lactancia: ambas sustancias se excretan en la leche materna (no se conocen los efectos del ácido clavulánico en lactantes). Por tanto, podrían producirse diarrea e infección fúngica de las mucosas en el lactante y la lactancia debería ser interrumpida, se debe tener en cuenta la posibilidad de sensibilización. Amoxicilina/ácido clavulánico sólo debe usarse mientras se esté dando el pecho tras la evaluación del riesgo/beneficio por parte del médico.

h. EFECTOS SOBRE LA CAPACIDAD DE CONDUCIR Y MANEJAR MAQUINARIA:

Pueden producirse efectos adversos (por ejemplo, reacciones alérgicas, mareos, convulsiones) que pueden afectar a la capacidad de conducir y utilizar máquinas.

i. REACCIONES ADVERSAS:

Las reacciones adversas que se notificaron más comúnmente fueron diarrea, náuseas y vómitos.

Reacciones adversas clasificadas en base al Sistema MedDRA:

Para clasificar la frecuencia de reacciones adversas se han utilizado los siguientes términos:

• Muy frecuentes (≥1/10)

– Frecuentes (≥1/100 a <1/10)

• Poco frecuentes (de ≥1/1.000 a <1/100)

– Raras (≥1/10.000 a <1/1.000)

– Muy raras (<1/10.000)

• No conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles)

Infecciones e infestaciones
Candidiasis mucocutánea	Frecuente
Sobrecrecimiento de microorganismos no sensibles	No conocida
Trastornos de la sangre y sistema linfático
Leucopenia reversible (incluyendo neutropenia)	Rara
Trombocitopenia	Rara
Agranulocitosis reversible	No conocida
Anemia hemolítica	No conocida
Prolongación del tiempo de hemorragia y de protrombina 1	No conocida
Trastornos del sistema inmunológico 11
Edema angioneurótico	No conocida
Anafilaxia	No conocida
Síndrome de la enfermedad del suero	No conocida
Vasculitis por hipersensibilidad	No conocida
Trastornos del sistema nervioso
Mareos	Poco frecuente
Cefalea	Poco frecuente
Hiperactividad reversible	No conocida
Convulsiones2	No conocida

 

Trastornos gastrointestinales
Diarrea	Frecuente
Nauseas3	Frecuente
Vómitos	Frecuente
Indigestión	Poco frecuente
Colitis asociada al uso de antibióticos 4	No conocida
Lengua pilosa negra	No conocida
Decoloración de los dientes 5	No conocida
Trastornos hepatobiliares
Aumentos de los niveles de AST y/o ALT6	Poco frecuente
Hepatitis7	No conocida
Ictericia colestática7	No conocida
Trastornos de la piel y tejido subcutáneo8
Erupción cutánea	Poco frecuente
Prurito	Poco frecuente
Urticaria	Poco frecuente
Eritema multiforme	Rara
Síndrome de Stevens-Johnson	No conocida
Necrólisis epidérmica tóxica	No conocida
Dermatitis exfoliativa bullosa	No conocida
Pustulosis exantemática generalizada aguda (PEAG)10	No conocida
Trastornos renales y urinarios
Nefritis intersticial	No conocida
Cristaluria9	No conocida
1 Ver advertencias y precauciones 2 Ver advertencias y precauciones 3 Las náuseas se asocian más frecuentemente con altas dosis por vía oral. Si aparecen reacciones gastrointestinales, pueden reducirse tomando amoxicilina/ácido clavulánico al comienzo de las comidas. 4 Incluyendo colitis pseudomembranosa y colitis hemorrágica. 5 Se ha notificado un aumento moderado en AST y/o ALT en pacientes tratados con antibióticos beta-lactámicos, pero se desconoce si esto es significativo. 6 Estos efectos se han notificado con otras penicilinas y cefalosporinas. 7 Si apareciera una reacción de dermatitis por hipersensibilidad, se debe interrumpir el tratamiento 8 Ver sobredosis 9 Ver sobredosificación 10 Ver advertencias y precauciones. 11 Ver contraindicaciones, advertencias y precauciones.

 

j. SOBREDOSIFICACIÓN:

Pueden observarse síntomas gastrointestinales y trastornos en el equilibrio de fluidos y electrolitos. Se ha observado cristaluria debido a la amoxicilina que en algunos casos ha provocado fallo renal. Pueden aparecer convulsiones en pacientes con la función renal alterada o en aquellos que reciben dosis altas.

No hay un antídoto específico en la sobredosis de amoxicilina/ácido clavulánico, el tratamiento debe ser sintomático y de apoyo. Si ocurriera una excitabilidad motora o convulsiones, el tratamiento de apoyo sería la administración de anticonvulsivantes. Un tratamiento específico podría ser la hemodiálisis que podría remover las penicilinas de la sangre.

a. PERIODO DE VALIDEZ:
24 meses

b. PRECAUCIONES ESPECIALES DE CONSERVACIÓN:
Debe almacenarse en un lugar fresco y seco a temperatura no mayor de 30ºC. La suspensión preparada se conserva durante 7 días en refrigeración (entre 5°C ± 3°C), tiempo suficiente para administrarlo, después de este tiempo, cualquier sobrante deberá ser descartado.

c. NATURALEZA Y CONTENIDO DEL ENVASE:
Comercial: Caja con un frasco x 100 ml
Muestra médica: Caja con un frasco x 100ml
Muestra médica: Caja con un frasco x 20ml

Nota: No todas las presentaciones se comercializan en todos los países en donde se encuentra registrado el producto.

Octubre – 2018

• USP DI. Drug Information for the Health Care Professional. 23 edición. 2003. Thomson Micromedex. Pp. 2178 –
• Lode H. Amoxicillin/clavulanic acid (875/125mg). New pharmacodinamic aspect. Dtsch Med Wochenschr 1999 Dec 3 124:48 1459-61.
• Tinozzi S, Venegoni A. Effect of bromelain on serum and tissue levels of amoxicillin. Drugs Exp Clin Res.1978: 4: 39 –
• European Medicine Agency (EMA), recopilado de: http://www.ema.europa.eu/ema/