Estudio de extensión por perfiles de disolución de EFINEX MET tabletas Metformina Clorhidrato / Glimepirida 1000 mg / 2 mg
Objetivo
Determinar la Bioequivalencia de una formulacion conteniendo 4 mg de Glimepirida con 1 000 mg de Metformina en su forma farmacéutica tableta en el medicamento de prueba Efinex Met con el medicamento de referencia Glimetal a una dosis de 4 mg de Glimepirida con 1 000 mg de Metformina, en 26 voluntarios clínicamente sanos, ambos géneros.
Fase clínica
El estudio clínico se llevó a cabo bajo un diseño cruzado 2×2 no terapéutico a dosis única vía oral de una tableta con 4 mg de Glimepirida y 1 000 mg de Metformina en el medicamento de prueba Efinex Met con el medicamento de referencia Glimetal con una dosis de 4 mg de Glimepirida y 1 000 mg de Metformina previo ayuno de 10 horas, la administración de los medicamentos prueba y referencia se realizó en forma aleatoria, a partir de dos tratamientos, dos periodos, dos secuencias (A-B, B-A) balanceado con 7 días de lavado entre los dos periodos.
El estudio fue realizado con 26 voluntarios clínicamente sanos de ambos géneros. Se tomaron 18 muestras sanguíneas en tubos con heparina de sodio, extrayéndose aproximadamente 10 mL de sangre en cada tiempo de muestreo correspondientes a: 0,00 (muestra blanco pre-tratamiento) 0,25; 0,50; 0,75; 1,00; 1,50; 2,00; 2,50; 3,00; 3,50; 4,00; 5,00; 6,00; 8,00; 10,00; 12,00; 24,00 y 36,00 horas, las muestras fueron almacenadas en ultracongelación a temperatura no mayor de -50 grados centígrados, para su posterior análisis en plasma.
Fase analítica
La metodología analítica utilizada para la cuantificación de Glimepirida y Metformina en plasma fue por Cromatografía de Líquidos acoplada a un sistema de detección por Espectrometría de Masas, realizado en un cromatógrafo UPLC modelo Acquity marca Waters y un detector de Masas triple Quadrupolo modelo Xevo TQMS marca Waters, previa precipitación de proteínas con acetonitrilo, ambos en la misma corrida analítica. A partir del plasma proveniente de cada uno de los 18 muestreos extraídos a los 26 voluntarios que participaron en el estudio, se determinaron las concentraciones plasmáticas de Glimepirida y Metformina; posteriormente se realizó el análisis estadístico con el software Phoenix WinNonlin® versión 8.2 para determinar los valores farmacocinéticos que establecen la extensión y velocidad de la absorción de cada farmáco en su respectivo medicamento. Los valores de Cmáx (ng/mL) fueron obtenidos directamente de los datos observados experimentalmente para cada voluntario durante el estudio de Bioequivalencia. Los valores de ABC0-t (h*ng/mL) fueron también obtenidos utilizando el software Phoenix WinNonlin® 8.2 por el método de trapezoides, la constante de eliminación (ke) calculada por regresión log-lineal de la fase final de eliminación (λ), la vida media de eliminación plasmática (t1/2) y el área bajo la curva extrapolada al infinito ( ) sumando al ABC0-t el cociente de la ultima concentración medida entre ke.
Posteriormente, para determinar la existencia o no de la bioequivalenciada, se aplicó el Intervalo de Confianza Clásico (ICCL), la Prueba t Doble Unilateral de Schuirmann (PDU); y de manera complementaria la Prueba de Anderson-Hauck (AH) a cada parámetro farmacocinético, cada uno de ellos se determinaron con un valor de =0,05 y un valor de =0,20 para detectar diferencia entre el medicamento de prueba con el medicamento de referencia a partir de la transformación logarítmica de los parámetros Cmáx, ABC0-t, y para Glimepirida y Metformina en las dos formulaciones evaluadas. El criterio de bioequivalencia se establece cuando los intervalos de confianza (IC) se encuentren entre el 80 y 125 % para la Cmáx y para el ABC así como la Prueba Doble Unilateral de Schuirmann (PDU) y la Prueba de Anderson-Hauck (AH) muestren un valor menor a 0,05. En caso de dictaminar bioequivalencia, la potencia será sólo de carácter informativo.
Resultados de la Fase Analítica
Se realizó el estudio de clínico conforme al protocolo identificado como BQ-2019-37-MFM/GMP-E autorizado por COFEPRIS, observando en todo momento la seguridad del voluntario. Se validó el método analítico para la cuantificación de Glimepirida y Metformina en plasma, conforme lo estipulado en la NOM-177-SSA1-2013, obteniendo resultados favorables en cada paramento de Validación.
A continuación se presentan los resultados de la concentración plasmática obtenidas para Glimepirida en la Tabla I para el medicamento de referencia Glimetal y en la Tabla II para el medicamento de prueba Efinex Met; las concentraciones plasmáticas para Metformina se muestran en la Tabla III para el medicamento de referencia Glimetal y en la Tabla IV para el medicamento de prueba Efinex Met.
Resultados de la fase estadística
Se realizó análisis estadístico conforme al protocolo identificado como BQ-2019-37-MFM/GMP-E autorizado por COFEPRIS y conforme lo estipulado en la NOM-177-SSA1-2013.
Identificación de Valores Atípicos
Para identificar posibles sujetos atípicos en el estudio de bioequivalencia, se utilizaron los residuales estudentizados de los parámetros de Cmáx y ABC0-t empleando una hoja de Excel® validada con el software Statgraphics Centurión versión XV para llevar a cabo la Prueba de Grubbs considerando un valor de probabilidad < 0,05 y un nivel de significancia del 5,0 % a partir de la diferencia y el cociente para cada parámetro farmacocinético proveniente del medicamento de prueba Efinex Met y el medicamento de referencia Glimetal derivados de los 26 voluntarios que participaron en el estudio.
Glimepirida. Al realizar el análisis de valores atípicos para Glimepirida a partir de la Prueba de Grubbs con los 26 voluntarios que participaron en el estudio y evaluar la diferencia y el cociente entre los parámetros farmacocinéticos de Cmáx y ABC0-t provenientes del medicamento de prueba Efinex Met con el medicamento de referencia Glimetal, en el parámetro de Cmáx se identificó al voluntario 08 con comportamiento atípico solo para el cociente. Por otro lado, para el parámetro ABC0-t, no se identificó voluntario alguno con comportamiento atípico tanto en la diferencia como en el cociente; sin embargo, la presencia del voluntario con comportamiento atípico no influyó en la estimación de la bioequivalencia.
Metformina. Al realizar el análisis de valores atípicos para Metformina a partir de la Prueba de Grubbs con los 26 voluntarios que participaron en el estudio y evaluar la diferencia y el cociente entre los parámetros farmacocinéticos de Cmáx y ABC0-t provenientes del medicamento de prueba Efinex Met con el medicamento de referencia Glimetal, no se identificaron voluntarios con comportamiento atípico para los parámetros de Cmáx y ABC0-t tanto en la diferencia como en el cociente.
Perfiles promedio de Cp vs t
Glimepirida. Con el propósito de mostrar el perfil promedio de Cp vs t obtenido para Glimepirida con el medicamento de referencia Glimetal y el medicamento de prueba Efinex Met, se determinó utilizando como criterio los tiempos teóricos señalados en el protocolo, para describir correctamente el perfil promedio de Cp vs t obtenido para Glimepirida, en la Tabla V y Tabla VI se muestra el Promedio, la Mediana, el valor Mínimo y Máximo, la Desviación Estándar, el Error Estándar y el porcentaje del Coeficiente de Variación para cada tiempo de muestreo. Estos valores descriptivos para la concentración plasmática a cada tiempo de muestreo fueron obtenidos con el software Phoenix WinNonlin® versión 8.2.
En las Figuras 1 y 2 se muestra el perfil promedio de las Cp vs t obtenido para Glimepirida a cada tiempo de muestreo para cada uno de los medicamentos en el estudio de bioequivalencia, de los 26 voluntarios que participaron en el estudio. Cada gráfica se muestra con su respectivo error estándar. Estos valores promedio de concentración plasmática fueron obtenidos por el programa de cómputo Phoenix WinNonlin® versión 8.2.
Metformina. Con el propósito de mostrar el perfil promedio de Cp vs t obtenidos para Metformina con el medicamento de referencia Glimetal y el medicamento de prueba Efinex Met se determinó utilizando como criterio los tiempos teóricos señalados en el protocolo, para describir correctamente el perfil promedio de Cp vs t obtenido de Metformina, en la Tabla VII y Tabla VIII se muestra el Promedio, la Mediana, el valor Mínimo y Máximo, la Desviación Estándar, el Error Estándar y el porcentaje del Coeficiente de Variación para cada tiempo de muestreo. Estos valores descriptivos para la concentración plasmática a cada tiempo de muestreo fueron obtenidos con el software Phoenix WinNonlin® versión 8.2.
En las Figuras 3 y 4 se muestran el perfil promedio de las Cp vs t obtenido para Metformina a cada tiempo de muestreo para cada uno de los medicamentos en el estudio de bioequivalencia con los 26 voluntarios que participaron en el estudio. Cada gráfica se muestra con su respectivo error estándar. Estos valores promedio de concentración plasmática fueron obtenidos con el software Phoenix WinNonlin® versión 8.2.
Los valores obtenidos para cada una de las pruebas estadísticas que demuestran la posible equivalencia para Glimepirida y Metformina entre el medicamento de prueba Efinex Met y el medicamento de referencia Glimetal de los 26 voluntarios que participaron en en el estudio se muestran en la Tabla XI y Tabla XII respectivamente para los datos transformados a su logaritmo natural. Donde el criterio para aceptar equivalencia es cuando el Intervalo de Confianza Clásico (ICCL) se encuentren dentro del 80 y 125 %; la Prueba Doble Unilateral de Schuirmann (PDU) y la Prueba de Anderson-Hauck (AH) muestren un valor menor a 0,05; con una potencia igual o mayor a 0,8. En caso de dictaminar bioequivalencia, la potencia será sólo de carácter informativo.
Conclusión
En congruencia a la NOM-177-SSA1-2013 y bajo el Sistema de Calidad de esta Unidad Analítica, durante la ejecución de este estudio para el parámetro de Cmáx correspondiente al Glimepirida se identificó un voluntario con comportamiento atípico a la prueba de Grubbs considerando una distribución normal de los datos y un valor de probabilidad <0,05 con un nivel de significancia del 5,0 % y al utilizar el criterio de la NOM-177-SSA1-2013 numeral C.4.5.3 cuatro voluntarios mostraron un residual estudentizado superior a 2. Para el Metformina, no se identificó voluntario con comportamiento atípico a la prueba de Grubbs considerando una distribución normal de los datos y un valor de probabilidad <0,05 con un nivel de significancia del 5,0 %; por otro lado, al utilizar el criterio de la NOM-177-SSA1-2013 numeral C.4.5.3 un voluntario mostró residuales estudentizado superior a 2.
Para el parámetro de ABC0-t correspondiente a Glimepirida no se identificó voluntario con comportamiento atípico a la prueba de Grubbs considerando una distribución normal de los datos y un valor de probabilidad <0,05 con un nivel de significancia del 5,0 %; por otro lado, al utilizar el criterio de la NOM-177-SSA1-2013 numeral C.4.5.3. cuatro voluntarios mostraron un residual estudentizado superior a 2. Para el ABC0-t de Metformina, no se identificó voluntario alguno con comportamiento atípico a la prueba de Grubbs considerando una distribución normal de los datos y un valor de probabilidad <0,05 con un nivel de significancia del 5,0 %; sin embargo, al utilizar el criterio de la NOM-177-SSA1-2013 numeral C.4.5.3. dos voluntarios mostraron un residual estudentizado superior a 2. Ninguno de los voluntarios que mostraron comportamiento atípico afectaron la estimación de la bioequivalencia evaluada a partir de la relación de las medias geométricas de los parámetros farmacocinéticos de Cmáx y ABC0-t provenientes del medicamento de prueba Efinex Met y el medicamento de referencia Glimetal.
Utilizando el ANADEVA para el diseño cruzado 2×2 y aplicando los Intervalos de Confianza Clásico (ICCL) al 90 %, la Prueba t Doble Unilateral de Schuirmann (PDU) y de manera complementaria la prueba de Anderson Hauck (AH), para los parámetros farmacocinéticos de Cmáx y ABC de Glimepirida y Metformina de forma separada, las pruebas estadísticas demuestran que el medicamento de prueba Efinex Met tabletas es bioequivalente al medicamento de referencia Glimetal tabletas al encontrar que el intervalo de confianza se encuentran dentro del 80 y 125 % y las pruebas de probabilidad fueron menor a 0,05 para los datos transformados logarítmicamente de acuerdo a la NOM-177-SSA1-2013.
