INDICACIONES TERAPEUTICAS:

Indicaciones terapéuticas: LEVONOVUM® 500 mg Tabletas Recubiertas está indicado, en adultos, para el tratamiento de las siguientes infecciones:

• Pielonefritis e infecciones complicadas del tracto urinario (ver sección d)
• Prostatitis bacteriana crónica. 
• Ántrax por inhalación: para la profilaxis después de la exposición y para el tratamiento curativo (ver sección d)

Levonovum 750 mg es un antibacteriano fluoroquinolónico indicado en adultos (18 años de edad y mayores) con infecciones causadas por bacterias designadas susceptibles.

• Neumonía: nosocomial y adquirida en la comunidad.
• Infecciones de la piel y de la estructura de la piel: complicadas y no complicadas 
• Prostatitis bacteriana crónica 
• Ántrax por inhalación, post-exposición en pacientes adultos y pediátricos
• Peste en pacientes adultos y pediátricos 
• Infecciones del tracto urinario (ITU): complicadas y no complicadas 
• Pielonefritis Aguda 
• Exacerbación bacteriana aguda de la bronquitis crónica
• Sinusitis bacteriana aguda [1]

LEVONOVUM®  Tabletas Recubiertas también se puede utilizar para completar la terapia en pacientes que han mostrado una mejora durante el tratamiento inicial con levofloxacina por vía intravenosa.

Se deben tener en cuenta las recomendaciones oficiales sobre el uso adecuado de agentes antibacterianos.

 

POSOLOGIA Y FORMA DE ADMINISTRACIÓN:

Dosificación de tabletas de LEVONOVUM® en pacientes adultos con depuración de creatinina ≥ 50 mL/minuto

La dosis habitual de las tabletas de LEVONOVUM® es de 500 mg o 750 mg administrados por vía oral cada 24 horas, como lo indica la infección y se describe en la Tabla 1.

Estas recomendaciones se aplican a los pacientes con un aclaramiento de creatinina ≥ 50 mL/minuto. Para los pacientes con un aclaramiento de creatinina inferior a 50 mL/min, se requieren ajustes en el régimen de dosificación. [1]

Tabla 1: Dosis de tabletas de LEVONOVUM® en pacientes adultos con un aclaramiento de creatinina mayor o igual a 50 mL/minuto) [1]

Tipo de infección*	Dosis cada 24 horas	Duración (días)
Neumonía nosocomial	750 mg	7 a 14
Neumonía adquirida en la comunidad‡	500 mg‡	7 a 14‡
Neumonía adquirida en la comunidad§	750 mg§	5§
Infecciones complicadas de la piel y la estructura de la piel (SSSI)	750 mg	7 a 14
SSSI sin complicaciones	500 mg	7 a 10
Prostatitis bacteriana crónica	500 mg	28
Ántrax por inhalación (post-exposición),
Adultos de 50 kg o más Þ ß	500 mg	60 ß
Peste, Adultos de 50 kg à o más	500 mg	10 a 14
Infección complicada del Tracto Urinario (cUTI) o Pielonefritis aguda (AP) ¶	750 mg	5
Infección complicada del Tracto Urinario (cUTI) o Pielonefritis aguda (AP) #	250 mg#	10#
Infección no complicada del Tracto Urinario	250 mg	3
Exacerbación bacteriana aguda de la bronquitis crónica (ABECB)	500 mg	7
Sinusitis bacteriana aguda (ABS)	750 mg	5
	500 mg	10 a 14

* Debido a los patógenos designados.

La terapia secuencial (levofloxacina intravenosa a tabletas orales de LEVONOVUM®) puede iniciarse a discreción del proveedor de atención médica.

Debido a Staphylococcus aureus susceptible a la meticilina, Streptococcus pneumoniae (incluidos los aislamientos resistentes a múltiples fármacos [MDRSP]), Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Klebsiella pneumoniae, Moraxella catarrhalis, Chlamydophila pneumoniae, Legionella pneumophila, or Mycoplasma pneumoniae.

Debido a Streptococcus pneumoniae (excluyendo aislamientos resistentes a múltiples medicamentos [MDRSP]), Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Mycoplasma pneumoniae o Chlamydophila pneumoniae.

Este régimen está indicado para cUTI debido a Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis y AP debido a E. coli, incluidos los casos con bacteriemia concurrente.

Este régimen está indicado para cUTI debido a Enterococcus faecalis, Enterococcus cloacae, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis, Pseudomonas aeruginosa; y por AP debido a E. coli.

La administración del medicamento debe comenzar tan pronto como sea posible después de una exposición sospechada o confirmada a B. anthracis en aerosol. Esta indicación se basa en un punto final sustituto. Las concentraciones plasmáticas de levofloxacina alcanzadas en seres humanos tienen una probabilidad razonable de predecir el beneficio clínico.

No hay datos de seguridad de LEVONOVUM® en adultos durante un período de tratamiento de más de 28 días. En estudios de post-comercialización de productos con levofloxacina se han reportado una mayor incidencia de eventos adversos musculoesqueléticos en comparación con los controles en pacientes pediátricos. La terapia prolongada con LEVONOVUM® solo debe usarse cuando el beneficio supera el riesgo.

La administración de medicamentos debe comenzar lo antes posible después de una exposición sospechada o confirmada a Yersinia pestis. Las dosis más altas de LEVONOVUM® que se usan típicamente para el tratamiento de la neumonía se pueden usar para el tratamiento de la peste, si está clínicamente indicado.

Ajuste de dosificación en Adultos con Insuficiencia Renal

Administrar LEVONOVUM® con precaución en pacientes con insuficiencia renal. Se debe realizar un seguimiento clínico cuidadoso y deben realizarse estudios de laboratorio apropiados antes y durante el tratamiento debido a que la eliminación de levofloxacina puede ser reducida en estos pacientes.

En pacientes con insuficiencia renal (aclaramiento de creatinina menor a 50 mL/min), es necesario un ajuste del régimen de dosis para evitar la acumulación de levofloxacina debido a la disminución del aclaramiento. No es necesario un ajuste en pacientes con un aclaramiento de creatinina mayor o igual a 50 mL/minuto.

La tabla 3 muestra cómo debe ajustarse la dosis según el aclaramiento de creatinina.[1]

Tabla 3: Ajuste de dosificación en Pacientes Adultos con Insuficiencia Renal (aclaramiento de creatinina menor a 50 mL/minuto) [1]

Aclaramiento de creatinina mayor o igual a 50 mL/minuto	Aclaramiento de Creatinina 20 a 49 mL/min	Aclaramiento de Creatinina 10 a 19 mL/min	Hemodiálisis o Diálisis Peritoneal Ambulatoria Crónica (CAPD)
750 mg cada 24 horas	750 mg cada 48 horas	750 mg dosis inicial, luego 500 mg cada 48 horas	750 mg dosis inicial, luego 500 mg cada 48 horas
500 mg cada 24 horas	500 mg dosis inicial, luego 250 mg cada 24 horas	500 mg dosis inicial, luego 250 mg cada 48 horas	500 mg dosis inicial, luego 250 mg cada 48 horas

Dosis de LEVONOVUM® al haber interacción del fármaco con agentes quelantes: Antiácidos, sucralfato, cationes metálicos, multivitaminas 

Las tabletas de LEVONOVUM® deben administrarse al menos dos horas antes o dos horas después de los antiácidos que contienen magnesio, aluminio, así como sucralfato, cationes metálicos como el hierro y preparaciones multivitamínicas que contienen cinc o tabletas de didanosina masticables/tabletas buffer o el polvo pediátrico para solución oral. [1]

Instrucciones importantes de administración

Las tabletas de LEVONOVUM® pueden administrarse sin tener en cuenta los alimentos.

Si los pacientes omiten una dosis, deben tomarla tan pronto como sea posible en cualquier momento hasta 8 horas antes de su próxima dosis programada. Si quedan menos de 8 horas antes de la siguiente dosis, espere hasta su próxima dosis programada. [1]

Hidratación para pacientes que reciben tabletas de LEVONOVUM® 

La hidratación adecuada de los pacientes que reciben LEVONOVUM® debe mantenerse para evitar la formación de orina altamente concentrada. Se han notificado casos de cristaluria y cilindruria con quinolonas. [1]

 

CONTRAINDICACIONES:

LEVONOVUM® está contraindicado en personas con hipersensibilidad conocida a la levofloxacina u otros antibacterianos de quinolona. [1]

LEVONOVUM® Tabletas Recubiertas no debe ser empleado: 

• En pacientes con hipersensibilidad a levofloxacina, otras quinolonas o a cualquiera de los excipientes (ver sección l)
• En pacientes con epilepsia
• En pacientes con antecedentes de trastornos de los tendones relacionados con la administración de fluoroquinolonas
• En niños o adolescentes en fase de crecimiento
• Durante el embarazo
• En mujeres en período de lactancia. 

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES DE EMPLEO:

Reacciones adversas graves inhabilitantes y potencialmente irreversibles, que incluyen tendinitis y rotura tendinosa, neuropatía periférica y efectos en el sistema nervioso central

Las fluoroquinolonas, incluida la levofloxacina, se han asociado con reacciones adversas incapacitantes y potencialmente irreversibles de diferentes sistemas corporales que pueden ocurrir juntas en el mismo paciente. Las reacciones adversas que se observan con frecuencia incluyen tendinitis, rotura del tendón, artralgia, mialgia, neuropatía periférica y efectos en el sistema nervioso central (alucinaciones, ansiedad, depresión, insomnio, cefaleas intensas y confusión). Estas reacciones pueden ocurrir dentro de horas o semanas después de comenzar LEVONOVUM®. Se ha reportado que pacientes de cualquier edad o sin factores de riesgo preexistentes han experimentado estas reacciones adversas.[1, 3, 4]

Suspenda LEVONOVUM® inmediatamente ante los primeros signos o síntomas de cualquier reacción adversa grave. Además, evite el uso de fluoroquinolonas, incluido LEVONOVUM®, en pacientes que hayan experimentado alguna de estas reacciones adversas graves asociadas con las fluoroquinolonas. [1]

Tendinopatía y Ruptura del Tendón

Las fluoroquinolonas, incluido LEVONOVUM®, se han asociado con un mayor riesgo de tendinitis y rotura del tendón en todas las edades. Esta reacción adversa involucra con mayor frecuencia el tendón de Aquiles y también se ha informado con el manguito rotador (el hombro), la mano, el bíceps, el pulgar y otros sitios del tendón. La tendinitis o la rotura del tendón pueden ocurrir dentro de las horas o los días de inicio de LEVONOVUM o hasta varios meses después de completar la terapia con fluoroquinolona. La tendinitis y la rotura del tendón pueden ocurrir bilateralmente. [1, 3, 4]

El riesgo de desarrollar tendinitis asociada con fluoroquinolonas y rotura del tendón es mayor en pacientes mayores de 60 años, en aquellos que toman corticosteroides y en pacientes con trasplantes de riñón, corazón o pulmón. Otros factores que pueden aumentar independientemente el riesgo de rotura del tendón incluyen actividad física extenuante, insuficiencia renal y trastornos tendinosos previos, como la artritis reumatoide. Se han notificado tendinitis y rotura de tendones en pacientes que toman fluoroquinolonas que no tienen los factores de riesgo mencionados anteriormente. Suspenda LEVONOVUM® inmediatamente si el paciente experimenta dolor, hinchazón, inflamación o ruptura de un tendón. Se debe recomendar a los pacientes que descansen ante el primer signo de tendinitis o rotura del tendón y que se pongan en contacto con su proveedor de atención médica con respecto a cambiar a un medicamento antimicrobiano no quinolónico. Evite LEVONOVUM® en pacientes con antecedentes de trastornos tendinosos o ruptura del tendón. [1]

Neuropatía periférica

Las fluoroquinolonas, incluido LEVONOVUM®, se han asociado con un mayor riesgo de neuropatía periférica. Se han notificado casos de polineuropatía axonal sensorial o sensoriomotora que afectan a axones pequeños y / o grandes que dan lugar a parestesias, hipoestesias, disestesias y debilidad en pacientes que reciben fluoroquinolonas, incluido LEVONOVUM®. Los síntomas pueden aparecer poco después del inicio de LEVONOVUM® y pueden ser irreversibles en algunos pacientes. [1, 3, 4]

Suspenda LEVONOVUM® inmediatamente si el paciente experimenta síntomas de neuropatía, como dolor, ardor, hormigueo, entumecimiento y / o debilidad u otras alteraciones de la sensación, como tacto suave, dolor, temperatura, sentido de la posición y sensación de vibración. Evite las fluoroquinolonas, incluido LEVONOVUM®, en pacientes que hayan experimentado neuropatía periférica. [1]

Efectos del sistema nervioso central

Reacciones adversas psiquiátricas. Las fluoroquinolonas, incluyendo LEVONOVUM®, se han asociado con un mayor riesgo de reacciones adversas psiquiátricas, que incluyen: psicosis tóxicas, alucinaciones o paranoia; depresión, o pensamientos suicidas; ansiedad, agitación, inquietud o nerviosismo; confusión, delirio, desorientación, o disturbios en la atención; insomnio o pesadillas; deterioro de la memoria. Se han informado intentos de suicidio o suicidio, especialmente en pacientes con antecedentes médicos de depresión, o un factor de riesgo subyacente para la depresión. Estas reacciones pueden ocurrir después de la primera dosis. Si estas reacciones ocurren en pacientes que reciben LEVONOVUM®, suspenda LEVONOVUM® e instituya las medidas apropiadas.

Reacciones adversas del sistema nervioso central. Las fluoroquinolonas, incluido LEVONOVUM®, se han asociado con un mayor riesgo de convulsiones, aumento de la presión intracraneal (incluido el pseudotumor cerebral), temblores y mareos. Al igual que con otras fluoroquinolonas, LEVONOVUM® debe usarse con precaución en pacientes con un trastorno conocido o sospechado del sistema nervioso central (SNC) que puede predisponerlos a convulsiones o reducir el umbral de convulsiones (p. Ej., Arteriosclerosis cerebral grave, epilepsia) o en la presencia de otros factores de riesgo que pueden predisponerlos a convulsiones o disminuir el umbral de convulsiones (por ejemplo, ciertos tratamientos farmacológicos, disfunción renal). Si estas reacciones ocurren en pacientes que reciben LEVONOVUM®, suspenda el tratamiento con LEVONOVUM® e instituya las medidas apropiadas. [1, 3, 4]

Exacerbación de la miastenia grave

Las fluoroquinolonas, incluyendo LEVONOVUM®, tienen actividad de bloqueo neuromuscular y pueden exacerbar la debilidad muscular en pacientes con miastenia gravis. Las reacciones adversas graves posteriores a la comercialización, incluidas las muertes y la necesidad de asistencia respiratoria, se han asociado con el uso de fluoroquinolonas en pacientes con miastenia gravis. Evite LEVONOVUM® en pacientes con un historial conocido de miastenia gravis.[1]

Otras reacciones adversas serias y a veces fatales

Rara vez se han notificado otras reacciones adversas graves y, a veces, fatales, algunas por hipersensibilidad y otras por etiología incierta, en pacientes que reciben terapia con fluoroquinolonas, incluido LEVONOVUM®. Estos eventos pueden ser graves y generalmente ocurren después de la administración de dosis múltiples. Las manifestaciones clínicas pueden incluir uno o más de los siguientes:

• fiebre, erupción cutánea o reacciones dermatológicas graves (por ejemplo, necrólisis epidérmica tóxica, síndrome de Stevens-Johnson);
• vasculitis; artralgia; mialgia; enfermedad del suero;
• neumonitis alérgica;
• nefritis intersticial; insuficiencia o insuficiencia renal aguda;
• hepatitis; ictericia; necrosis hepática aguda o insuficiencia;
• anemia, incluyendo hemolítica y aplásica; trombocitopenia, incluida la púrpura trombocitopénica trombótica; leucopenia; agranulocitosis; pancitopenia; y / u otras anomalías hematológicas.

Suspenda LEVONOVUM® inmediatamente después de la primera aparición de erupción cutánea, ictericia o cualquier otro signo de hipersensibilidad y establezca medidas de apoyo.[1]

Entre las reacciones adversas probablemente relacionadas a la levofloxacina y reportadas como sospechosas están: inflamación de faringe, artralgia, convulsión, síndrome de Stevens Johnson. [4]

Reacciones de hipersensibilidad

Se han notificado casos de hipersensibilidad grave y ocasionalmente mortal y/o reacciones anafilácticas en pacientes que reciben terapia con fluoroquinolonas, incluido LEVONOVUM®. Estas reacciones a menudo ocurren después de la primera dosis. Algunas reacciones han sido acompañadas de colapso cardiovascular, hipotensión/shock, convulsiones, pérdida del conocimiento, hormigueo, angioedema (incluyendo lengua, laringe, garganta o edema/hinchazón facial), obstrucción de las vías respiratorias (incluyendo broncoespasmo, falta de aliento y dificultad respiratoria aguda), disnea, urticaria, picazón y otras reacciones cutáneas graves. LEVONOVUM® debe interrumpirse inmediatamente en la primera aparición de una erupción cutánea o cualquier otro signo de hipersensibilidad. Las reacciones graves de hipersensibilidad aguda pueden requerir tratamiento con epinefrina y otras medidas de reanimación, como oxígeno, líquidos intravenosos, antihistamínicos, corticosteroides, aminas presoras y manejo de las vías respiratorias, según se indique clínicamente.[1, 3, 4]

Hepatotoxicidad

Se han reportado informes posteriores a la comercialización de hepatotoxicidad grave (incluidas hepatitis aguda y eventos fatales) para pacientes tratados con levofloxacina. Informes de estudios clínicos, no evidenciaron hepatotoxicidad grave asociada con el fármaco. La hepatotoxicidad grave generalmente ocurrió dentro de los 14 días posteriores al inicio de la terapia y la mayoría de los casos ocurrió dentro de los 6 días. La mayoría de los casos de hepatotoxicidad grave no se asociaron con hipersensibilidad. La mayoría de los informes de hepatotoxicidad fatal ocurrieron en pacientes de 65 años o más y la mayoría no se asoció con hipersensibilidad. 

LEVONOVUM® debe interrumpirse inmediatamente si el paciente desarrolla signos y síntomas de hepatitis.[1]

Riesgo de aneurisma aórtico y disección

Los estudios epidemiológicos informan un aumento de la tasa de aneurisma aórtico y disección dentro de los dos meses posteriores al uso de fluoroquinolonas, especialmente en pacientes ancianos. No se ha identificado la causa del aumento del riesgo. En pacientes con un aneurisma aórtico conocido o en pacientes con mayor riesgo de aneurismas aórticos, reserve LEVONOVUM® para usar solo cuando no haya tratamientos antibacterianos alternativos disponibles.[1]

Diarrea asociada a Clostridium difficile

Se ha reportado diarrea asociada a Clostridium difficile (CDAD) con el uso de casi todos los agentes antibacterianos, incluyendo LEVONOVUM®, y puede variar en severidad desde diarrea leve hasta colitis mortal. El tratamiento con agentes antibacterianos altera la flora normal del colon y provoca el crecimiento excesivo de C. difficile. [1]

C. difficile produce toxinas A y B que contribuyen al desarrollo de CDAD. Las cepas de C. difficile que producen hipertoxina causan un aumento de la morbilidad y la mortalidad, ya que estas infecciones pueden ser refractarias al tratamiento antimicrobiano y pueden requerir una colectomía. La CDAD debe considerarse en todos los pacientes que presenten diarrea después del uso de antibióticos. Es necesario un historial médico cuidadoso ya que se ha informado que CDAD ocurre más de dos meses después de la administración de agentes antibacterianos. [1]

Si se sospecha o confirma la CDAD, es posible que deba suspenderse el uso continuo de antibióticos no dirigidos contra C. difficile. El manejo apropiado de líquidos y electrolitos, la suplementación de proteínas, el tratamiento con antibióticos de C. difficile y la evaluación quirúrgica deben instituirse según esté clínicamente indicado.[1]

Prolongación del intervalo QT

Algunas fluoroquinolonas, incluido LEVONOVUM®, se han asociado con la prolongación del intervalo QT en el electrocardiograma y los casos poco frecuentes de arritmia. Se han reportado espontáneamente casos raros de Torsade de Pointes durante la vigilancia posterior a la comercialización en pacientes que reciben fluoroquinolonas, incluido LEVONOVUM®. Se debe evitar LEVONOVUM® en pacientes con prolongación conocida del intervalo QT, pacientes con hipopotasemia no corregida y pacientes que reciben agentes antiarrítmicos de Clase IA (quinidina, procainamida) o Clase III (amiodarona, sotalol). Los pacientes ancianos pueden ser más susceptibles a los efectos asociados con los medicamentos en el intervalo QT.[1]

Alteraciones de la glucosa en sangre

Las fluoroquinolonas, incluido LEVONOVUM®, se han asociado con trastornos de la glucosa en sangre, como hiperglucemia sintomática e hipoglucemia, generalmente en pacientes diabéticos que reciben tratamiento concomitante con un agente hipoglucemiante oral (por ejemplo, gliburida) o con insulina. En estos pacientes, se recomienda un control cuidadoso de la glucosa en sangre. Se han notificado casos graves de hipoglucemia que resultan en coma o muerte. Si ocurre una reacción de hipoglucemia en un paciente que está siendo tratado con LEVONOVUM®, suspenda el tratamiento con LEVONOVUM® e inicie la terapia apropiada de inmediato.[1]

Fotosensibilidad / Fototoxicidad

Reacciones de fotosensibilidad / fototoxicidad de moderadas a graves, la última de las cuales puede manifestarse como reacciones exageradas de quemaduras solares (p. Ej., Ardor, eritema, exudación, vesículas, ampollas, edema) que involucran áreas expuestas a la luz (típicamente la cara, el área “V” del cuello, las superficies extensoras de los antegrupos, dorsal de las manos, pueden asociarse con el uso de fluoroquinolonas después de la exposición al sol o a la luz UV. Por lo tanto, debe evitarse la exposición excesiva a estas fuentes de luz. Se debe interrumpir el tratamiento farmacológico si se produce fotosensibilidad / fototoxicidad.[1]

Desarrollo de bacterias resistentes a los medicamentos

Es poco probable que la prescripción de LEVONOVUM® en ausencia de una infección bacteriana probada o muy sospechosa o una indicación profiláctica proporcione beneficios al paciente y aumente el riesgo de desarrollar bacterias resistentes a los medicamentos.[1]

Información importante sobre excipientes. Este medicamento contiene:

• Colorante Rojo FD&C No. 40 y amarillo FD&C No. 6: Puede causar reacciones alérgicas y provocar asma, especialmente en pacientes alérgicos al ácido acetil salicílico. [6,7]
• Sodio: Este medicamento contiene 4.2mg de sodio por tableta equivalente a 0.21% de la ingesta máxima diaria de 2 gramos de dosis recomendada por la OMS para un adulto.

INTERACCIONES CON OTROS MEDICAMENTOS:

Agentes de quelación: antiácidos, sucralfato, cationes metálicos, multivitaminas

Si bien la quelación por cationes divalentes es menos marcada que con otras fluoroquinolonas, la administración simultánea de LEVONOVUM® Tabletas recubiertas con antiácidos que contienen magnesio o aluminio, así como sucralfato, cationes metálicos como el hierro y preparaciones multivitamínicas con zinc pueden interferir con la absorción gastrointestinal de levofloxacina, lo que resulta en niveles sistémicos considerablemente más bajos que los deseados. Las tabletas con antiácidos que contienen magnesio, aluminio, así como sucralfato, cationes metálicos como el hierro y preparaciones multivitamínicas con zinc o didanosina pueden interferir sustancialmente con la absorción gastrointestinal de levofloxacina, lo que resulta en niveles sistémicos considerablemente más bajos de lo deseado. Estos agentes deben tomarse al menos dos horas antes o dos horas después de la administración oral de LEVONOVUM®.[1]

Warfarina

Se han reportado informes durante la experiencia posterior a la comercialización de que la levofloxacina mejora los efectos de la warfarina. Las elevaciones del tiempo de protrombina en el contexto de warfarina concurrente y el uso de levofloxacina se han asociado con episodios de sangrado. El tiempo de protrombina, el índice normalizado internacional (INR) u otras pruebas de anticoagulación adecuadas deben controlarse estrechamente si LEVONOVUM® se administra de forma concomitante con warfarina. Los pacientes también deben ser monitorizados para detectar evidencias de sangrado.[1]

Agentes antidiabéticos

Se han notificado alteraciones de la glucosa en sangre, como hiperglucemia e hipoglucemia, en pacientes tratados concomitantemente con fluoroquinolonas y un agente antidiabético. Por lo tanto, se recomienda un control cuidadoso de la glucosa en sangre cuando estos agentes se administran conjuntamente.[1]

Medicamentos antiinflamatorios no esteroideos

La administración concomitante de un fármaco antiinflamatorio no esteroideo con una fluoroquinolona, incluyendo LEVONOVUM®, puede aumentar el riesgo de estimulación del SNC y convulsiones.[1]

Teofilina

En estudios clínicos con voluntarios sanos, no se detectó ningún efecto significativo de levofloxacina en las concentraciones plasmáticas, el AUC y otros parámetros de disposición para la teofilina. De manera similar, no se observó ningún efecto aparente de la teofilina en la absorción y disposición de levofloxacina. Sin embargo, la administración concomitante de otras fluoroquinolonas con teofilina ha resultado en una vida media de eliminación prolongada, niveles elevados de teofilina en suero y un aumento posterior en el riesgo de reacciones adversas relacionadas con la teofilina en la población de pacientes. Por lo tanto, los niveles de teofilina se deben monitorizar de cerca y se deben realizar ajustes apropiados de la dosis cuando se coadministre LEVONOVUM®. Las reacciones adversas, incluidas las convulsiones, pueden ocurrir con o sin un aumento en los niveles séricos de teofilina.[1]

Ciclosporina

En un estudio clínico de levofloxacina con voluntarios sanos, no se detectó ningún efecto significativo de levofloxacina en las concentraciones plasmáticas máximas, el AUC y otros parámetros de disposición para la ciclosporina. Sin embargo, se han notificado niveles séricos elevados de ciclosporina en la población de pacientes cuando se administran conjuntamente con algunas otras fluoroquinolonas. La Cmax y k_e de levofloxacina fueron ligeramente más bajas, mientras que Tmax y t_½ fueron ligeramente más largas en presencia de ciclosporina que las observadas en otros estudios sin medicación concomitante. Sin embargo, las diferencias no se consideraron clínicamente significativas. Por lo tanto, no se requiere un ajuste de dosis para levofloxacina o ciclosporina cuando se administra concomitantemente.[1]

Digoxina

En un estudio clínico de levofloxacina con voluntarios sanos, no se detectó ningún efecto significativo de levofloxacina en las concentraciones plasmáticas máximas, el AUC y otros parámetros de disposición para la digoxina. La cinética de absorción y disposición de levofloxacina fue similar en presencia o ausencia de digoxina. Por lo tanto, no se requiere un ajuste de la dosis de levofloxacina o digoxina cuando se administra de forma concomitante.[1]

Probenecid y Cimetidina

En un estudio clínico de levofloxacina con voluntarios sanos, no se observó ningún efecto significativo de probenecid o cimetidina en la C_max de levofloxacina. El AUC y la t_½ de levofloxacina fueron mayores, mientras que la CL/F y la CL_R fueron menores durante el tratamiento concomitante de levofloxacina con probenecid o cimetidina en comparación con levofloxacina sola. Sin embargo, estos cambios no justifican un ajuste de la dosis para levofloxacina cuando se administra de forma conjunta con probenecid o cimetidina.[1]

Fármacos que prolongan el intervalo QT y agentes antiarrítmicos.

Interacción farmacológica potencial entre la levofloxacina y los fármacos que prolongan el intervalo QT (efectos aditivos de prolongación en el intervalo QT).  El uso concomitante de levofloxacina y fármacos clase IA (p.ej. quinidina, procainamida) o clase III (p.ej. amiodarona, sotalol) y agentes antiarrítmicos deben ser evitados. [2]

Existe una interacción farmacocinética entre levofloxacina y procainamida (aumento de la vida media y disminución del aclaramiento de procainamida). [2]

Antidepresivos

Interacción farmacológica potencial entre levofloxacina y fluoxetina o imipramina (efectos aditivos en la prolongación del intervalo QT). [2]

Corticosteroides

El uso concomitante de levofloxacina con corticosteroides aumenta el riesgo de desórdenes graves de tendón (p.ej. tendinitis, ruptura de tendón), especialmente en pacientes geriátricos mayores de 60 años. El uso concomitante de levofloxacina y corticosteroides debe ser usado con precaución. [2]

Didanosina

Interacción farmacocinética potencial entre la levofloxacina y la didanosina tamponada (disminución de la absorción gastrointestinal para levofloxacina oral). La tableta de levofloxacina debe ser administrada al menos 2 horas antes o 2 horas después de la didanosina. [2]

Interacciones con pruebas de laboratorio o diagnóstico.

Algunas fluoroquinolonas, incluyendo levofloxacina, pueden producir resultados de cribado de orina falsos positivos para opiáceos utilizando kits de inmunoensayo disponibles comercialmente. Puede ser necesaria la confirmación del monitoreo de opiáceos positivos por métodos más específicos. [1]

 

EMBARAZO Y LACTANCIA

Embarazo: Categoría C. No existe estudio bien controlados y adecuados de levofloxacina en mujeres embarazadas. El uso del fármaco debe ser usado durante el embarazo solo si los beneficios potenciales justifican los riesgos para el feto. [2]

Resumen de riesgos en el embarazo. La información publicada de informes de casos, estudios de control de casos y estudios observacionales sobre levofloxacina administrados durante el embarazo no ha identificado ningún riesgo asociado con el fármaco en defectos de nacimiento importantes, aborto espontáneo o resultados adversos maternos o fetales. [1]

Se desconoce el riesgo de fondo estimado de defectos de nacimiento importantes y aborto espontáneo para la población indicada. Todos los embarazos tienen un riesgo de fondo de defecto de nacimiento, pérdida u otros resultados adversos. En la población general de los EE. UU., Los riesgos de fondo estimados de defectos de nacimiento importantes y abortos espontáneos en embarazos clínicamente reconocidos son del 2 al 4% y del 15 al 20%, respectivamente. [1]

Lactancia. La levofloxacina es distribuida en la lecha tras la administración oral o intravenosa. Debido al potencial de reacciones adversas graves en el infante, debe decidirse si se continúa la medicación o la lactancia, tomando en cuenta la importancia del fármaco para la mujer. [2]

Resumen de riesgos en la lactancia. La literatura publicada informa que la levofloxacina está presente en la leche materna después de la administración intravenosa y oral. Debido a los riesgos potenciales de reacciones adversas graves, en los lactantes amamantados, una mujer en período de lactancia puede considerar bombear y desechar la leche materna durante el tratamiento con LEVONOVUM® y otros dos días (cinco vidas medias) después de la última dosis. Alternativamente, informe a una mujer en período de lactancia que no se recomienda la lactancia durante el tratamiento con LEVONOVUM® y durante dos días adicionales (cinco vidas medias) después de la última dosis. [1]

 

EFECTOS SOBRE LA CAPACIDAD PARA CONDUCIR Y MANEJAR MAQUINARIA

Levofloxacina tiene una influencia menor o moderada sobre la capacidad para conducir o utilizar máquinas.

Algunas reacciones adversas (p. ej. mareo/vértigo, somnolencia, alteraciones visuales) pueden alterar la capacidad de los pacientes para concentrarse y reaccionar y, por tanto, constituir un riesgo en aquellas situaciones en las que estas capacidades sean especialmente importantes (p. ej. al conducir un vehículo o utilizar maquinaria).

 

REACCIONES ADVERSAS:

Las siguientes reacciones adversas graves a los medicamentos y, por lo demás, importantes se analizan con mayor detalle en la sección de precauciones y advertencias. Sin embargo, se mencionan [1, 3, 4]:

• Reacciones adversas graves inhabilitantes y potencialmente irreversibles 
• Tendinitis y ruptura del tendón
• Neuropatía periférica 
• Efectos del sistema nervioso central
• Exacerbación de la miastenia grave
• Otras reacciones graves y, a veces, fatales
• Reacciones de hipersensibilidad 
• Hepatotoxicidad 
• Riesgo de aneurisma y disección aórticos 
• Diarrea asociada a Clostridium difficile 
• Prolongación del intervalo QT 
• Trastornos musculoesqueléticos en pacientes pediátricos
• Alteraciones de la glucosa en sangre 
• Fotosensibilidad/Fototoxicidad 
• Desarrollo de bacterias resistentes a los medicamentos 

Se han notificado cristaluria y cilindruria con quinolonas. Por lo tanto, la hidratación adecuada de los pacientes que reciben LEVONOVUM® debe mantenerse para evitar la formación de una orina altamente concentrada. [1]

La FDA han reportado niveles bajos de azúcar en sangre, también llamado hipoglicemia, que puede llegar a producir coma. Se han reportado efectos secundarios para la salud mental en el grupo de fluoroquinolonas (al cual pertenece la levofloxacina), como [5]: 

• Problemas de atención
• Desorientación
• Agitación
• Nerviosismo
• Deterioro de la memoria
• Delirio (alteración seria en las capacidades mentales) 

En caso de pacientes diabéticos debe realizarse un chequeo más frecuente de los niveles de azúcar en sangre mientras esté bajo tratamiento con fluoroquinolonas. Algunos síntomas y signos de niveles bajos de azúcar en sangre incluyen [5]:

• Confusión
• Corazón palpitante o pulso muy rápido
• Mareo
• Piel pálida
• Sentirse tembloroso
• Sudoración
• Hambre inusual
• Dolores de cabeza
• Debilidad
• Irritabilidad
• Ansiedad inusual [5]

Tabla 4: Reacciones adversas comunes (≥1%) reportadas en estudios clínicos [1]: 

Clase Sistema/Organo	Reacciones adversas	% (N=7537)
Infecciones e Infestaciones	Moniliasis	1
Desórdenes psiquiátricos	Insomnio*	4
Desórdenes del Sistema Nervioso	Dolor de cabeza Mareo	6 3
Desórdenes respiratorios, toráxicos y mediastinal	Disnea	1
Desórdenes gastrointestinales	Náusea Diarrea Constipación Dolor abdominal Vómitos Dispepsia	7 5 3 2 2 2
Desórdenes de la piel y tejido subcutáneo	Erupción  Prurito	2 1
Sistema reproductivo y Desórdenes mamarios	Vaginitis	1†
Desórdenes generales y Condiciones del sitio de administración	Edema Reacción en el sitio de inyección Dolor de pecho	1 1 1

* N = 7274; † N = 3758 (mujeres); # grupo de estudios incluidos IV y administración oral

Tabla 5: Reacciones adversas menos comunes (0.1 a 1%) reportadas en estudios clínicos [1]. 

Clase Sistema/Organo	Reacciones adversas
Infecciones e Infestaciones	Moniliasis genital
Desórdenes del Sistema Sanguíneo y Linfático	Anemia Trombocitopenia Granulocitopenia
Desórdenes del Sistema Inmune	Reacción alérgica
Desórdenes del Metabolismo y Nutrición	Hiperglicemia Hipoglicemia Hipercalemia
Desórdenes psiquiátricos	Ansiedad Agitación Confusión Depresión Halucinación Pesadillas* Desórdenes del sueño* Anorexia Sueño anormal*
Desórdenes del Sistema Nervioso	Temblor Convulsiones Parestesia  Vértigo Hipertonia Hiperquinesias Trastornos de la marcha Somnolencia* Síncope
Desórdenes Respiratorios, Toráxicos y Mediastinales	Epistaxis
Desórdenes cardiacos	Paro cardiaco Palpitación Taquicardia ventricular Arritmia ventricular
Desórdenes vasculares	Flebitis
Desórdenes gastrointestinales	Gastritis Estomatitis Pancreatitis Esofagitis Gastroenteritis Glositis Colitis pseudomembranosa y C.difficile
Desórdenes hepatobiliares	Función hepática anormal Aumento de enzimas hepáticas Aumento de fosfatasa alcalina
Desórdenes de la piel y tejido subcutáneo	Urticaria
Desórdenes del tejido musculoesquelético y conectivo	Arthralgia Tendinitis Mialgia Dolor esquelético
Desórdenes renales y urinarios	Función renal anormal Deficiencia renal aguda

* N=7274

Ensayos clínicos en los que se utilizó terapia de dosis múltiples, se observaron anomalías oftalmológicas, incluidas cataratas y opacidades lenticulares múltiples punteadas, en pacientes sometidos a tratamiento con quinolonas. La relación de las drogas con estos eventos no está establecida actualmente. [1]

Experiencia Postcomercialización

A la fecha aún no se han reportado reacciones adversas relacionadas de LEVONOVUM®. 

Sin embargo, se han identificado reacciones adversas durante el uso de levofloxacina. Debido a que estas reacciones se informan voluntariamente en una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar de forma confiable su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición al fármaco. [1]

 

SOBREDOCIFICACIÓN:

En caso de sobredosis aguda, se debe vaciar el estómago. Se debe observar al paciente y mantener una hidratación adecuada. La levofloxacina no se elimina eficazmente mediante hemodiálisis o diálisis peritoneal. [1]

Según la literatura consultada, los signos más importantes que cabe esperar tras una sobredosis aguda de levofloxacina son alteraciones del sistema nervioso central, tales como confusión, mareo, alteración de la consciencia y crisis convulsivas, así como aumentos del intervalo QT y síntomas gastrointestinales en la forma de náuseas y erosiones mucosas. 

Además, la referencia consultada menciona que durante la post-comercialización, se han observado efectos sobre el SNC, incluyendo estado de confusión, convulsiones, alucinaciones, y el temblor.

En caso de que se produjera una sobredosis, deberá instituirse tratamiento sintomático. Debería llevarse a cabo monitorización ECG, por la posibilidad de prolongación del intervalo QT. Para la protección de la mucosa gástrica, pueden utilizarse antiácidos. La hemodiálisis, incluyendo diálisis peritoneal y DPCA no son efectivas para eliminar el levofloxacina. No existe un antídoto específico.  

Propiedades Farmacodinámicas:

Mecanismo de acción. La levofloxacina es el isómero L del racemato, la ofloxacina, un agente antimicrobiano de quinolona. La actividad antibacteriana de la ofloxacina reside principalmente en el isómero L. El mecanismo de acción de la levofloxacina y otros antimicrobianos de fluoroquinolona implica la inhibición de la topoisomerasa bacteriana IV y la girasa de ADN (que son topoisomerasas de tipo II), enzimas necesarias para la replicación, transcripción, reparación y recombinación del ADN. [1]

Resistencia

La resistencia a las fluoroquinolonas puede surgir a través de mutaciones en regiones definidas de ADN girasa o topoisomerasa IV, denominadas regiones determinantes de la resistencia a quinolonas (QRDR, por sus siglas en inglés), o a través de un flujo de salida alterado. [1]

 

Las fluoroquinolonas, incluida la levofloxacina, difieren en la estructura química y el modo de acción de los aminoglucósidos, macrólidos y antibióticos β-lactámicos, incluidas las penicilinas. Las fluoroquinolonas pueden, por lo tanto, ser activas contra bacterias resistentes a estos antimicrobianos. [1]

La resistencia a levofloxacina debida a la mutación espontánea in vitro es una ocurrencia rara (rango: 10^-9 a 10^-10). Se ha observado resistencia cruzada entre la levofloxacina y algunas otras fluoroquinolonas, algunos microorganismos resistentes a otras fluoroquinolonas pueden ser susceptibles a la levofloxacina. [1]

Actividad antimicrobiana

La levofloxacina tiene actividad in vitro contra las bacterias gramnegativas y grampositivas.

Se ha demostrado que la levofloxacina es activa contra la mayoría de los aislamientos de las siguientes bacterias, tanto in vitro como en infecciones clínicas, como se describe en indicaciones terapéuticas [1]: 

Bacterias aerobias 

Bacterias grampositivas

Enterococcus faecalis

Staphylococcus aureus (aislamientos susceptibles a la meticilina)

Staphylococcus epidermidis (aislamientos susceptibles a la meticilina)

Staphylococcus saprophyticus

Streptococcus pneumoniae (incluidos los aislamientos resistentes a múltiples fármacos [MDRSP]¹)

Streptococcus pyogenes

__________________________________

¹ Los aislamientos MDRSP (Streptococcus pneumoniae resistente a múltiples medicamentos) son aislados resistentes a dos o más de los siguientes antibióticos: penicilina (MIC ≥ 2 mcg/mL), cefalosporinas de 2ª generación, por ejemplo, cefuroxima; Macrólidos, tetraciclinas y trimetoprim/sulfametoxazol.

Bacterias Gram-negativo

Enterobacter cloacae

Escherichia coli

Haemophilus influenzae

Haemophilus parainfluenzae

Klebsiella pneumoniae

Legionella pneumophila

Moraxella catarrhalis

Proteus mirabilis

Pseudomonas aeruginosa

Serratia marcescens

Otros microorganismos

Chlamydophila pneumoniae

Mycoplasma pneumoniae

Los siguientes datos in vitro están disponibles, pero se desconoce su importancia clínica. Al menos el 90 por ciento de las siguientes bacterias exhiben concentraciones inhibitorias mínimas (CIM) in vitro menores o iguales al punto de ruptura susceptible para levofloxacina frente a aislados de géneros u organismos similares. Sin embargo, la eficacia de levofloxacina en el tratamiento de las infecciones clínicas causadas por estas bacterias no se ha establecido en ensayos clínicos adecuados y bien controlados.[1]

Bacterias aerobias

Bacterias Grampositivas

Staphylococcus haemolyticus

Estreptococo β-hemolítico (Grupo C / F)

Estreptococo β-hemolítico (Grupo G)

Streptococcus agalactiae

Streptococcus milleri

Los estreptococos del grupo viridans

Bacillus Anthracis

Bacterias Gram-negativo

Acinetobacter baumannii

Acinetobacter lwoffii

Bordetella pertussis

Citrobacter koseri

Citrobacter freundii

Enterobacter aerogenes

Enterobacter sakazakii

Klebsiella oxytoca

Morganella Morganii

Pantoea agglomerans

Proteus vulgaris

Providencia rettgeri

Providencia stuartii

Pseudomonas fluorescens

Yersinia pestis

Bacterias anaerobias

Bacterias grampositivas 

Clostridium perfringens

 

 

Propiedades Farmacocinéticas:

La media ± SD de parámetros farmacocinéticos de levofloxacina determinados en condiciones de estado único y estable después de la administración de las tabletas orales, se resumen en la Tabla 7. [1]

Tabla 7: Media ± SD parámetros PK de Levofloxacina [1]

Regimen	Cmax (mcg/mL)	Tmax (h)	AUC (mcg.h/mL)	CL/F1 (mL/min)	Vd/F2 (L)	T1/2 (h)	CLR (mL/min)
Dosis única
500 mg tableta oral3*	5.1±0.8	1.3±0.6	47.9±6.8	178±28	ND	6.3±0.6	103±30
750 mg tableta oral4*	9.3±1.6	1.6±0.8	101±20	129±24	83±17	7.5±0.9	ND
Dosis múltiple
500 mg cada 24h tableta oral3	5.7±1.4	1.1±0.4	47.5±6.7	175±25	102±22	7.6±1.6	116±31
750 mg cada 24h tableta oral4	8.6±1.9	1.4±0.5	90.7±17.6	143±29	100±16	8.8±1.5	116±28
500 mg tableta oral dosis única, efectos sobre el género y edad:
Masculino5	5.5±1.1	1.2±0.4	54.4±18.9	166±44	89±13	7.5±2.1	126±38
Femenino6	7.0±1.6	1.7±0.5	67.7±24.2	136±44	62±16	6.1±0.8	106±40
Joven7	5.5±1.0	1.5±0.6	47.5±9.8	182±35	83±18	6.0±0.9	140±33
Anciano8	7.0±1.6	1.4±0.5	74.7±23.3	121±33	67±19	7.6±2.0	91±29
500 mg tableta oral dosis única, pacientes con insuficiencia renal:
CLCR 50-80 mL/min	7.5±1.8	1.5±0.5	95.6±11.8	88±10	ND	9.1±0.9	57±8
CLCR 20-49 mL/min	7.1±3.1	2.1±1.3	182.1±62.6	51±19	ND	27±10	26±13
CLCR <20 mL/min	8.2±2.6	1.1±1.0	263.5±72.5	33±8	ND	35±5	13±3
Hemodiálisis	5.7±1.0	2.8±2.2	ND	ND	ND	76±42	ND
CAPD	6.9±2.3	1.4±1.1	ND	ND	ND	51±24	ND

1 aclaramiento/biodisponibilidad

2 volúmenes de distribución/biodisponibilidad

3 varones sanos de 18 a 53 años de edad

4 sujetos sanos, hombres y mujeres, de 18 a 54 años de edad

5 varones sanos de 22 a 75 años de edad.

6 hembras sanas de 18 a 80 años de edad.

7 jóvenes sanos, hombres y mujeres, de 18 a 36 años de edad.

8 sujetos sanos de edad avanzada, hombres y mujeres, de 66 a 80 años de edad.

* Biodisponibilidad absoluta; F = 0.99 ± 0.08 de una tableta de 500 mg y F = 0.99 ± 0.06 de una tableta de 750 mg;

ND = no determinado.

La farmacocinética de levofloxacina es lineal y predecible después de regímenes de dosificación oral o intravenosa única y múltiple. Las condiciones de estado basal se alcanzan dentro de las 48 horas siguientes a un régimen de dosificación de 500 mg o 750 mg una vez al día. Se ha reportado que la media de las concentraciones plasmáticas ± SD alcanzadas después de múltiples regímenes de dosificación oral una vez al día fueron de aproximadamente 5.7 ± 1.4 y 0.5 ± 0.2 mcg/mL después de las dosis de 500 mg, y de 8.6 ± 1.9 y 1.1 ± 0.4 mcg/mL después de dosis de 750 mg, respectivamente. La media de las concentraciones plasmáticas ± SD alcanzadas después de múltiples regímenes IV una vez al día fueron de aproximadamente 6.4 ± 0.8 y 0.6 ± 0.2 mcg/ml después de las dosis de 500 mg, y de 12.1 ± 4.1 y 1.3 ± 0.71 mcg/mL después de dosis de 750 mg, respectivamente.[1]

Absorción: La levofloxacina se absorbe rápida y esencialmente por completo después de la administración oral. Las concentraciones plasmáticas máximas generalmente se alcanzan una o dos horas después de la administración oral. La biodisponibilidad absoluta de la levofloxacina en una tableta de 500 mg y una tableta de 750 mg es aproximadamente del 99%, lo que demuestra la absorción oral completa de levofloxacina. La administración oral de una dosis de 500 mg de levofloxacina con alimentos prolonga el tiempo, hasta alcanzar la concentración máxima en aproximadamente 1 hora y disminuye la concentración máxima en aproximadamente el 14% después del comprimido. Por lo tanto, las tabletas levofloxacina se pueden administrar sin tener en cuenta los alimentos. [1]

Se ha reportado que el perfil de concentración plasmática de levofloxacina después de la administración IV es similar y comparable en cuanto al grado de exposición (AUC) al observado para las tabletas cuando se administran dosis iguales (mg/mg).[1]

Distribución: El volumen medio de distribución de levofloxacina generalmente varía de 74 a 112 L después de dosis únicas y múltiples de 500 mg o 750 mg, lo que indica una distribución generalizada en los tejidos corporales. En reportes de estudios realizados, la levofloxacina alcanza sus niveles máximos en los tejidos de la piel y en el líquido de las ampollas de los sujetos sanos aproximadamente 3 horas después de la administración. La proporción de biopsia de tejido de piel a AUC plasmática es aproximadamente 2 y la proporción de líquido de ampolla a AUC plasmática es aproximadamente 1 después de la administración oral múltiple una vez al día de dosis de 750 mg y 500 mg de levofloxacina, respectivamente, a sujetos sanos. [1]

Reportes indican que la levofloxacina también penetra bien en los tejidos pulmonares. Las concentraciones de tejido pulmonar fueron generalmente de 2 a 5 veces más altas que las concentraciones plasmáticas y oscilaron entre aproximadamente 2.4 y 11.3 mcg/g durante un período de 24 horas después de una dosis oral única de 500 mg. [1]

In vitro, en un rango clínicamente relevante (1 a 10 mcg/ml) de concentraciones de levofloxacina en suero/plasma, la levofloxacina está unida aproximadamente a 24 a 38% de las proteínas del suero en todas las especies estudiadas, según lo determina el método de diálisis en equilibrio. La levofloxacina se une principalmente a la albúmina sérica en los seres humanos. La unión de levofloxacina a proteínas séricas es independiente de la concentración del fármaco. [1]

Eliminación

Metabolismo. La levofloxacina es estereoquímicamente estable en plasma y orina y no se invierte metabólicamente en su enantiómero, D-ofloxacina. La levofloxacina sufre un metabolismo limitado en los seres humanos y se excreta principalmente como fármaco inalterado en la orina. Después de la administración oral, aproximadamente el 87% de una dosis administrada se recuperó como fármaco sin cambios en la orina dentro de las 48 horas, mientras que menos del 4% de la dosis se recuperó en las heces en 72 horas. Menos del 5% de una dosis administrada se recuperó en la orina como los metabolitos desmetilo y N-óxido, los únicos metabolitos identificados en los seres humanos. Estos metabolitos tienen poca actividad farmacológica relevante. [1]

Excreción. La levofloxacina se excreta en gran parte como un fármaco inalterado en la orina. La vida media de eliminación plasmática terminal de levofloxacina varía de aproximadamente 6 a 8 horas después de dosis únicas o múltiples de levofloxacina administradas por vía oral o intravenosa. El aclaramiento corporal total aparente medio y el aclaramiento renal varían de aproximadamente 144 a 226 mL/min y de 96 a 142 mL/min, respectivamente. El aclaramiento renal en exceso de la tasa de filtración glomerular sugiere que la secreción tubular de levofloxacina se produce además de su filtración glomerular. La administración concomitante de cimetidina o probenecid produce una reducción de aproximadamente 24% y 35% en el aclaramiento renal de levofloxacina, respectivamente, lo que indica que la secreción de levofloxacina se produce en el túbulo proximal renal. [1]

Poblaciones específicas

Pacientes geriátricos. No hay diferencias significativas en la farmacocinética de levofloxacina entre sujetos jóvenes y ancianos cuando se toman en cuenta las diferencias de los sujetos en el aclaramiento de creatinina. [1]

En estudios realizados, después de una dosis oral de 500 mg de levofloxacina en sujetos ancianos sanos (66-80 años de edad), la vida media de eliminación plasmática terminal de levofloxacina fue de aproximadamente 7.6 horas, en comparación con aproximadamente 6 horas en adultos más jóvenes. La diferencia fue atribuible a la variación en el estado de la función renal de los sujetos y no se consideraba clínicamente significativa. La absorción de drogas parece no verse afectada por la edad. No es necesario ajustar la dosis de levofloxacina según la edad únicamente. [1]

Pacientes pediátricos. La farmacocinética de levofloxacina después de una dosis intravenosa única de 7 mg/kg se investigó en pacientes pediátricos con edades comprendidas entre los 6 meses y los 16 años. Los pacientes pediátricos eliminaron la levofloxacina más rápido que los pacientes adultos, lo que resultó en una menor exposición al plasma que los adultos para una dosis dada de mg/kg. Los análisis farmacocinéticos posteriores predijeron que un régimen de dosificación de 8 mg/kg cada 12 horas (sin exceder de 250 mg por dosis) para pacientes pediátricos de 6 meses a 17 años de edad lograría exposiciones comparables de plasma en estado basal (AUC_0-24 y C_max) a los observados en pacientes adultos administrados con 500 mg de levofloxacina una vez cada 24 horas. Las tabletas de levofloxacina solo se pueden administrar a pacientes pediátricos de 30 kg o más con ántrax por inhalación (post-exposición) o peste debido a las limitaciones de las fortalezas disponibles. [1]

Sujetos masculinos y femeninos. No hay diferencias significativas en la farmacocinética de levofloxacina entre hombres y mujeres cuando se toman en cuenta las diferencias de los sujetos en el aclaramiento de creatinina. Después de una dosis oral de 500 mg de levofloxacina en sujetos masculinos sanos, la vida media de eliminación terminal en plasma de levofloxacina fue de aproximadamente 7.5 horas, en comparación con aproximadamente 6.1 horas en sujetos femeninas. Esta diferencia fue atribuible a la variación en el estado de la función renal de los sujetos masculinos y femeninos y no se consideró clínicamente significativa. La absorción de drogas parece no verse afectada por el género de los sujetos. El ajuste de la dosis basado únicamente en el género no es necesario. [1]

Grupos raciales o étnicos. El efecto de la raza en la farmacocinética de levofloxacina se examinó mediante un análisis de covariables realizado en datos de 72 sujetos: 48 blancos y 24 no blancos. El aclaramiento corporal total aparente y el volumen aparente de distribución no se vieron afectados por la raza de los sujetos. [1]

Pacientes con insuficiencia renal. La eliminación de levofloxacina se reduce sustancialmente y la vida media de eliminación plasmática se prolonga sustancialmente en pacientes adultos con insuficiencia renal (depuración de creatinina <50 mL/min), lo que requiere un ajuste de la dosis en dichos pacientes para evitar la acumulación. Ni la hemodiálisis ni la diálisis peritoneal ambulatoria continua (CAPD) son efectivas para la eliminación de levofloxacina del cuerpo, lo que indica que no se requieren dosis suplementarias de levofloxacina después de la hemodiálisis o CAPD. [1]

Pacientes con insuficiencia hepática. No se han realizado estudios farmacocinéticos en pacientes con insuficiencia hepática. Debido a la limitada extensión del metabolismo de la levofloxacina, no se espera que la farmacocinética de la levofloxacina se vea afectada por la insuficiencia hepática. [1]

Pacientes con infección bacteriana. La farmacocinética de levofloxacina en pacientes con infecciones bacterianas adquiridas en la comunidad es comparable a la observada en sujetos sanos. [1]

3. Datos preclínicos de seguridad

Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad

En un bioensayo reportado de por vida en ratas, la levofloxacina no mostró potencial carcinogénico después de la administración diaria de la dieta durante 2 años; la dosis más alta (100 mg/kg/día) fue 1.4 veces la dosis máxima recomendada en humanos (MRHD) (750 mg) después de la normalización para el área de superficie corporal total. La levofloxacina no acortó el tiempo hasta el desarrollo tumoral de los tumores cutáneos inducidos por UV en ratones albinos sin pelo (Skh-1) a cualquier nivel de dosis de levofloxacina y, por lo tanto, no era fotocarcinogénico en las condiciones de este estudio. Las concentraciones dérmicas de levofloxacina en los ratones sin pelo oscilaron entre 25 y 42 mcg/g en el nivel de dosis más alto de levofloxacina (300 mg/kg/día) utilizada en el estudio de foto-carcinogenicidad. [1]

La levofloxacina no fue mutagénica en los siguientes ensayos: ensayo de mutación bacteriana de Ames (S. typhimurium y E. coli), ensayo de mutación directa CHO/HGPRT, prueba de micronúcleo de ratón, prueba letal dominante de ratón, ensayo de síntesis de ADN no programado de rata y ensayo de intercambio de cromátidas hermanas de ratón. Fue positivo en los ensayos de aberración cromosómica in vitro (línea celular CHL) y de intercambio de cromátidas hermanas (línea celular CHL/UI). [1]

La levofloxacina no causó ningún deterioro de la fertilidad ni del rendimiento reproductivo en ratas con dosis orales de hasta 360 mg/kg/día, lo que corresponde a 4.2 veces el MRHD y las dosis intravenosas tan altas como 100 mg/kg/día, lo que corresponde a 1.2 veces el MRHD después de Normalización de la superficie corporal total. [1]

Toxicología y/o farmacología animal

Se ha reportado que la levofloxacina y otras quinolonas causan artropatía en animales inmaduros de la mayoría de las especies analizadas. En perros inmaduros (4 a 5 meses de edad), las dosis orales de 10 mg/kg/día durante 7 días y las dosis intravenosas de 4 mg/kg/día durante 14 días de levofloxacina dieron lugar a lesiones artrópicas. La administración a dosis orales de 300 mg/kg/día durante 7 días y las dosis intravenosas de 60 mg/kg/día durante 4 semanas produjo artropatía en ratas juveniles. Los perros beagle de tres meses de edad que recibieron una dosis oral de levofloxacina a 40 mg/kg/día mostraron una artrotoxicidad clínicamente grave que dio como resultado la finalización de la dosificación en el día 8 de una rutina de dosificación de 14 días (la dosificación se interrumpió en los grupos de dosis baja y media en el Día 9 debido a hallazgos similares en la dosis media). Los efectos clínicos musculoesqueléticos leves, en ausencia de efectos patológicos o histopatológicos macroscópicos, resultaron del nivel de dosis más bajo de 2.5 mg/kg/día (aproximadamente 0.2 veces la dosis pediátrica según las comparaciones del AUC). Se observaron lesiones de sinovitis y de cartílago articular a los niveles de dosis de 10 y 40 mg/kg (aproximadamente 0.7 veces y 2.4 veces la dosis pediátrica, respectivamente, según las comparaciones del AUC). La patología macular del cartílago articular y la histopatología persistieron hasta el final del período de recuperación de 18 semanas para aquellos perros de los niveles de dosis de 10 y 40 mg/kg/día. Los grupos de dosis baja y media en ese estudio también fueron evaluados por microscopía electrónica, revelando efectos ultraestructurales relacionados con el compuesto en los condrocitos del cartílago articular al final del tratamiento y al final de la recuperación en ambas dosis. [1]

Cuando se probó en un bioensayo de hinchazón de orejas de ratón, la levofloxacina mostró fototoxicidad similar en magnitud a la deloxacina, pero menos fototoxicidad que otras quinolonas. [1]

Si bien se ha observado cristaluria en algunos estudios con ratas por vía intravenosa, no se forman cristales urinarios en la vejiga, ya que están presentes solo después de la micción y no se asocian con nefrotoxicidad. [1]

En ratones, el efecto estimulante del SNC de las quinolonas se ve reforzado por la administración concomitante de fármacos antiinflamatorios no esteroideos. [1]

En perros, la levofloxacina administrada a 6 mg/kg o más mediante inyección intravenosa rápida produjo efectos hipotensores. Estos efectos se consideraron relacionados con la liberación de histamina. [1]

Estudios in vitro e in vivo en animales indican que la levofloxacina no es un inductor enzimático ni un inhibidor en el rango de concentración plasmática terapéutica humana; por lo tanto, no se anticipan interacciones relacionadas con enzimas metabolizadoras de fármacos con otros fármacos o agentes. [1]

Lista de excipientes

• Dióxido de silicio
• Polivinilpirrolidona
• Estearato de magnesio
• Croscarmelosa sódica
• Celulosa microcristalina
• Dióxido de titanio
• Hidroxipropilmetilcelulosa
• Polietilenglicol
• Polisorbato 80
• Laca amarillo FD&C No. 6
• Laca rojo FD&C No. 40

PERIODODE VALIDEZ:

36 meses

PRECAUCIONESESPECIALES DE COSERVACIÓN:

Guardar en un lugar seco, protegido de la luz y almacenar a temperatura menor de 30 ºC.

NATURALEZAY CONTENIDO DEL ENVASE:

Comercial: Caja con 7, 10, 20 y 30 tabletas recubiertas

Hospital: Caja con 100 y 1000 tabletas recubiertas

No todas las presentaciones se comercializan en todos los países en donde se encuentra registrado el producto.

Febrero-2022.

1. Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (fecha revisión de textos: noviembre 2021). AEMPS. Ficha Técnica disponible en: https://cima.aemps.es/cima/dochtml/ft/75614/FT_75614.html
2. FDA Approved Drug Products. Link de acceso:  https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2019/020634s071lbl.pdf , consultado el 05/julio/2019
3. AHFS DRUG INFORMATION. 2019. Monografía farmacológica de Levofloxacina. Páginas 328-337. Pharmacists advancing healthcare.
4. Ministerio de Salud. Panamá. Nota de seguridad de medicamentos 206/CNFV/DFV/DNFD. “Health Canadá emite alerta sobre fluoroquinolonas”. 01/DIC/2017. Link de acceso: http://www.minsa.gob.pa/sites/default/files/alertas/alerta_206-cnfv-dfv-dnfd.pdf   Consultado el 29/jul/2019
5. Ministerio de Salud. Panamá. Nota de seguridad de medicamentos 0101/CNFV/DFV/DNFC. “Health Canadá emite alerta sobre fluoroquinolonas”. 11/SEP/2017. Link de acceso: http://www.minsa.gob.pa/sites/default/files/alertas/alerta_de_fluoroquinolonas_2017.pdf   Consultado el 29/jul/2019
6. FDA Drug Safety Communication. FDA reinforces safety information about serious low blood sugar levels and mental health side effects with fluoroquinolone antibiotics; requires label changes. Link de acceso: https://www.fda.gov/media/114192/download consultado el 05/ago/2019
7. Anexo a la Directriz de la Comisión Europea sobre Excipientes en el Etiquetado y Prospecto de Medicamentos para Uso Humano vigente. Recopilado de: https://www.ema.europa.eu/en/documents/scientific-guideline/annex-european-commission-guideline-excipients-labelling-package-leaflet-medicinal-products-human_en.pdf 
8. 1. Ministerio de Salud. Panamá. Resolución No. 609 del 15 de septiembre de 2017. “Por la cual se establecen nuevas disposiciones sobre la información de excipientes que deben ser declarados en el inserto y monografía de los medicamentos de uso humano”.