INDICACIONES TERAPEUTICAS:

Tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2, especialmente en pacientes con sobrepeso, cuando la dieta prescrita y el ejercicio por si solos no sean suficientes para un control glucémico adecuado. 

• En adultos, metformina puede utilizarse en monoterapia o en combinación con otros antidiabéticos orales, o con insulina. 
• En niños a partir de 10 años de edad y adolescentes, Metfornovum® con película puede utilizarse en monoterapia o en combinación con insulina. 

Se ha demostrado una reducción de las complicaciones relacionadas con la diabetes en pacientes adultos diabéticos tipo 2 con sobrepeso tratados con metformina como tratamiento de primera línea tras el fracaso de la dieta.

 

POSOLOGIA Y FORMA DE ADMINISTRACIÓN:

Adultos con función real normal (TFG>90 ml/min)

Monoterapia y combinación con otros antidiabéticos orales 

• La dosis inicial habitual es 500 mg u 850 mg de hidrocloruro de metformina 2 ó 3 veces al día administrados durante o después de las comidas. 

Al cabo de 10 a 15 días, la posología se ajustará en función de los niveles de glucosa en sangre. Un aumento lento de la dosis puede mejorar la tolerancia gastrointestinal. 

La dosis máxima recomendada es de 3 g de hidrocloruro de metformina al día, dividiendo la dosis en 3 tomas. 

Si se pretende administrar metformina en sustitución de otro antidiabético oral: suspender la terapia anterior e iniciar la terapia con metformina a la posología indicada anteriormente.

Combinación con insulina:

Metformina e insulina pueden ser utilizadas en terapia combinada para lograr un mejor control de la glucosa en sangre. El hidrocloruro de metformina se administra a la dosis inicial habitual de 500 mg u 850 mg 2 ó 3 veces al día, mientras que la posología de insulina se ajusta en función de los niveles de glucosa en sangre. 

Pacientes de edad avanzada:

Debido a la posible reducción de la función renal en personas de edad avanzada, la posología de metformina debe ajustarse según la función renal. Es necesaria una evaluación regular de la función renal. 

Insuficiencia renal 

Se debe evaluar la TFG antes de iniciar el tratamiento con productos que contengan metformina y, al menos, una vez al año a partir de entonces. En pacientes expuestos a un mayor riesgo de posprogresión de la insuficiencia renal y en pacientes de edad avanzada, se debe evaluar la función renal con mayor frecuencia, p. ej., cada 3-6 meses.

TFG mL/min	Dosis diaria máxima total (a dividir en 2-3 dosis diarias)	Consideraciones adicionales
60-89	3.000 mg	Se puede considerar la reducción de la dosis en relación al deterioro de la función renal.
45-59	2.000 mg	Se deben revisar los factores que puedan incrementar el riesgo de acidosis láctica antes de considerar el inicio con metformina. La dosis inicial es, a lo sumo, la mitad de la dosis máxima.
30-44	1.000 mg
<30	–	Metformina está contraindicada

Población pediátrica 

Monoterapia y combinación con insulina 

• Metformina puede administrarse a niños a partir de 10 años de edad y adolescentes. 
• La dosis inicial habitual es de 500 mg u 850 mg de hidrocloruro de metformina una vez al día, administrado durante o después de las comidas. 

Tras 10-15 días de tratamiento, se debe ajustar la dosis en función de los valores de glucosa en sangre. Un incremento lento de la dosis puede mejorar la tolerabilidad gastrointestinal. 

La dosis máxima recomendada de hidrocloruro de metformina es de 2 g al día, divididos en 2 ó 3 tomas.

 

CONTRAINDICACIONES:

• Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.
• Cualquier tipo de acidosis metabólica aguda (como acidosis láctica, Cetoacidosis diabética).
• Precoma diabético. 
• Insuficiencia renal grave (TFG < 30 ml/min). 
• Trastornos agudos que impliquen un riesgo de alteración de la función renal tales como deshidratación, infección grave o shock. 
• Enfermedad aguda o crónica capaz de provocar una hipoxia tisular, tales como insuficiencia cardiaca o respiratoria, infarto de miocardio reciente o shock. 
• Insuficiencia hepática, intoxicación alcohólica aguda, alcoholismo

 

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES DE EMPLEO:

Acidosis láctica 

La acidosis láctica es una complicación metabólica muy rara, pero grave que se produce con mayor frecuencia durante el empeoramiento agudo de la función renal, en caso de enfermedad cardiorrespiratoria o septicemia. La acumulación de metformina se produce durante el empeoramiento agudo de la función renal e incrementa el riesgo de acidosis láctica. 

En caso de deshidratación (diarrea o vómitos intensos, fiebre o reducción de la ingesta de líquidos), la metformina se debe interrumpir de forma temporal y se recomienda contactar con un profesional sanitario. 

Los medicamentos que puedan alterar de manera aguda la función renal (como antihipertensivos, diuréticos y AINEs) se deben iniciar con precaución en los pacientes tratados con metformina. Otros factores de riesgo para la acidosis láctica son el consumo excesivo de alcohol, la insuficiencia hepática, la diabetes mal controlada, la cetosis, el ayuno prolongado y cualquier proceso asociado a hipoxia, así como el uso concomitante de medicamentos que puedan causar acidosis láctica.

Se debe informar a los pacientes o a los cuidadores acerca del riesgo de acidosis láctica. La acidosis láctica se caracteriza por una disnea acidótica, dolor abdominal, calambres musculares, astenia e hipotermia seguidos por coma. En caso de que se sospeche de la presencia de síntomas, el paciente debe dejar de tomar metformina y buscar atención médica inmediata. Los resultados diagnósticos de laboratorio incluyen la reducción del pH sanguíneo (< 7,35), unos niveles de lactatos en plasma aumentados (>5 mmol/l) y un incremento del desequilibrio aniónico (anión gap) y de la relación lactatos/piruvatos.

Función renal 

Se debe evaluar la TFG antes de iniciar el tratamiento y, de forma regular a partir de entonces, Metformina está contraindicada en pacientes con TFG < 30 ml/min y se debe interrumpir de forma temporal en presencia de trastornos que alteren la función renal.

Función cardiaca 

Los pacientes con insuficiencia cardiaca tienen más riesgo de sufrir hipoxia e insuficiencia renal. En pacientes con insuficiencia cardiaca crónica estable, la metformina puede ser usada con una monitorización regular de la función cardiaca y renal. 

En pacientes con insuficiencia cardiaca inestable y aguda, la metformina está contraindicada.

Administración de productos de contraste yodados 

La administración intravascular de medios de contraste yodados puede provocar nefropatía inducida por el contraste, que puede ocasionar la acumulación de metformina y puede aumentar el riesgo de acidosis láctica. El tratamiento con metformina se debe interrumpir antes o en el momento de la prueba y no se debe reanudar hasta pasadas al menos 48 horas, siempre que se haya reevaluado la función renal y comprobado que es estable.

Cirugía 

El tratamiento con metformina debe interrumpirse en el momento de una intervención quirúrgica con anestesia general, espinal o epidural. El tratamiento puede reiniciarse 48 horas después de la intervención quirúrgica o tras la reanudación de la alimentación oral, siempre que se haya reevaluado la función renal y comprobado que es estable.

Población pediátrica 

El diagnóstico de diabetes mellitus tipo 2 debe ser confirmado antes de iniciar el tratamiento con metformina.

Durante los ensayos clínicos controlados de un año de duración no se ha detectado ningún efecto de metformina en el crecimiento y en la pubertad, pero no se dispone de información a largo plazo sobre estos efectos específicos. Por consiguiente, se recomienda un seguimiento cuidadoso del efecto de la metformina en estos parámetros en niños tratados con metformina, especialmente en niños en edad pre-puberal.

Niños entre 10 y 12 años de edad 

Solamente 15 individuos con edades comprendidas entre 10 y 12 años fueron incluidos en los ensayos clínicos controlados llevados a cabo en niños y adolescentes. Aunque la eficacia y seguridad de metformina en estos niños no difieren de la eficacia y seguridad en niños mayores y adolescentes, se recomienda especial precaución al prescribir metformina a niños con edades comprendidas entre 10 y 12 años.

Otras precauciones

• Todos los pacientes deben continuar su dieta con una distribución regular de la ingesta de carbohidratos durante el día. Los pacientes con sobrepeso deben continuar con su dieta hipocalórica. 
• Deberán realizarse regularmente las pruebas de laboratorio habituales para el control de la diabetes. 
• Metformina por sí sola nunca provoca hipoglucemia; pero se recomienda precaución cuando se utiliza en asociación con insulina u otros antidiabéticos orales (p.ej. sulfonilureas o meglitinidas).

Información importante sobre excipientes: Este medicamento contiene colorantes azoicos, por lo que puede producir reacciones alérgicas. Puede provocar asma, especialmente en pacientes alérgicos al ácido acetilsalicílico.

 

INTERACCIONES CON OTROS MEDICAMENTOS:

No se recomienda el uso concomitante de

Alcohol 

La intoxicación alcohólica está asociada con un mayor riesgo de acidosis láctica, especialmente en caso de ayuno, desnutrición o insuficiencia hepática. 

Evitar el consumo de alcohol y medicamentos que contengan alcohol. 

Productos de contraste yodados 

El tratamiento con metformina debe suspenderse antes o en el momento de la prueba, y no debe reanudarse hasta pasadas al menos 48 horas, siempre que se haya reevaluado la función renal y comprobado que es estable.

Los medicamentos con actividad hiperglucémica intrínseca como glucocorticoides (vías sistémica o local) y simpaticomiméticos. Se puede precisar una monitorización de la glucosa en sangre más frecuente, especialmente al principio del tratamiento. Si fuera necesario, se ajustará la dosis de metformina durante el tratamiento con los respectivos medicamentos y tras su suspensión.

Transportadores de cationes orgánicos (OCT)

La metformina es sustrato de los transportadores OCT1 y OCT2. 

La co-administración de metformina con 

• Inhibidores de OCT1 (como verapamilo) puede reducir la eficacia de metformina.
• Inductores de OCT1 (como rifampicina) puede incrementar la absorción gastrointestinal y la eficacia de la metformina. 
• Inhibidores de OCT2 (como cimetidina, dolutegravir, ranolazina, trimetoprim, vandetanib, isavuconazol) puede disminuir la eliminación de metformina y esto puede provocar un aumento de la concentración plasmática de metformina. 
• Inhibidores de OCT1 y OCT2 (como crizotinib, olaparib) puede alterar la eficacia y la eliminación renal de metformina.

Por lo tanto, se recomienda precaución, especialmente en pacientes con insuficiencia renal, cuando estos medicamentos se administran conjuntamente con metformina, ya que la concentración plasmática de metformina puede aumentar. Si es necesario, puede considerarse un ajuste de dosis de metformina, ya que los inhibidores/inductores de OCT pueden alterar la eficacia de metformina.

 

EMBARAZO Y LACTANCIA

Embarazo

La diabetes no controlada durante el embarazo (gestacional o permanente) está asociada con un aumento del riesgo de anormalidades congénitas y mortalidad perinatal. 

Un número limitado de datos sobre el uso de metformina en mujeres embarazadas, no indica un aumento del riesgo de anormalidades congénitas. Los estudios en animales no muestran efectos dañinos sobre el embarazo, el desarrollo embrionario o fetal, el parto o el desarrollo postnatal. 

Cuando la paciente proyecte tener un hijo y durante el embarazo, se recomienda que la diabetes no sea tratada con metformina, sino que se utilice insulina para mantener los niveles de glucosa en sangre lo más próximo posible a los valores normales con el fin de reducir el riesgo de malformaciones fetales.

Lactancia

La metformina se excreta en la leche humana. No se han observado reacciones adversas en lactantes. Sin embargo, dado que solamente se dispone de datos limitados, no se recomienda la lactancia durante el tratamiento con metformina. Deberá adoptarse una decisión acerca de si interrumpir la lactancia, teniendo en cuenta el beneficio de la lactancia y el riesgo potencial de reacciones adversas para el niño.

Fertilidad
La fertilidad de ratas macho o hembra no se vio afectada cuando se administró metformina a dosis tan elevadas como 600 mg/kg/día, que es aproximadamente tres veces la dosis diaria máxima recomendada en humanos en base a comparaciones del área de superficie corporal.

 

EFECTOS SOBRE LA CAPACIDAD PARA CONDUCIR Y MANEJAR MAQUINARIA

Metformina en monoterapia no provoca hipoglucemia y por tanto no produce ningún efecto en la capacidad para conducir y utilizar máquinas. 

No obstante, se debe advertir al paciente de los riesgos de aparición de hipoglucemia cuando se utiliza metformina en combinación con otros antidiabéticos (sulfonilureas, insulina o meglitinidas).

 

REACCIONES ADVERSAS:

Durante el inicio del tratamiento, las reacciones adversas más frecuentes son náuseas, vómitos, diarrea, dolor abdominal o pérdida de apetito, que se resuelven espontáneamente en la mayoría de los casos. Para prevenirlos, se recomienda tomar metformina en 2 ó 3 tomas al día e incrementar la dosis lentamente. 

Durante el tratamiento con metformina pueden ocurrir las siguientes reacciones adversas. Las frecuencias se clasifican por órgano y sistema y se definen de la siguiente forma: 

Muy frecuentes (≥1/10) 

Frecuentes (≥1/100 a <1/10)

Poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100)

Raras (≥1/10.000 a <1/1.000)

Muy raras (≥1/10.000)

Frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.

Trastornos del metabolismo y nutrición 

Muy raras: Acidosis láctica. Reducción de la absorción de la vitamina B12 con reducción de los niveles en suero en pacientes tratados con metformina durante un periodo prolongado. Se recomienda considerar esta etiología en pacientes que presenten anemia megaloblástica.

Trastornos del sistema nervioso 

Frecuentes: Alteraciones del gusto.

Trastornos gastrointestinales 

Muy frecuentes: Trastornos gastrointestinales como náuseas, vómitos, diarreas, dolor abdominal y pérdida de apetito. Estos trastornos aparecen con mayor frecuencia durante el inicio del tratamiento y desaparecen espontáneamente en la mayoría de los casos. Para prevenirlos se recomienda administrar metformina en 2 ó 3 tomas al día, durante o después de las comidas. Un lento incremento de la dosis puede también mejorar la tolerabilidad gastrointestinal.

Trastornos hepatobiliares 

Muy raras: Comunicaciones aisladas de alteración de pruebas hepáticas o hepatitis, que se resuelven tras la interrupción del tratamiento con metformina.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo 

Muy raras: Reacciones cutáneas tales como eritema, prurito, y urticaria.

Población pediátrica 

En datos publicados, datos post-comercialización y en ensayos clínicos controlados en una población pediátrica limitada con edades comprendidas entre 10-16 años y tratados durante un año, las reacciones adversas comunicadas fueron similares en naturaleza y gravedad a las observadas en adultos

Notificación de sospechas de reacciones adversas: Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio / riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas. 

 

SOBREDOCIFICACIÓN:

No se ha observado hipoglucemia con dosis de metformina de hasta 85 g, aunque en estas condiciones ha aparecido acidosis láctica. Una gran sobredosis o riesgos concomitantes de metformina pueden desembocar en acidosis láctica. La acidosis láctica es una urgencia médica y debe ser tratada en un hospital. El método más eficaz para eliminar los lactatos y la metformina es mediante hemodiálisis.

Propiedades Farmacodinámicas:

Grupo farmacoterapéutico: Fármacos para la disminución de la glucosa en la sangre, excepto insulinas, Biguanidas, código ATC: A10BA02. 

Mecanismo de acción 

Metformina es una biguanida con efectos antihiperglucemiantes, que reduce la glucosa en plasma postprandial y basal. No estimula la secreción de insulina, por lo que no provoca hipoglucemia.

La metformina actúa por medio de 3 mecanismos:

(1) reducción de la producción hepática de glucosa mediante la inhibición de la gluconeogénesis y la glucogenolisis 

(2) en el músculo, incrementando la sensibilidad a la insulina, mejorando la captación de glucosa periférica y su utilización 

(3) y retraso de la absorción intestinal de la glucosa. 

La metformina estimula la síntesis intracelular del glucógeno actuando sobre el glucógeno sintetasa. La metformina incrementa la capacidad de transporte de todos los tipos de transportadores de membrana de glucosa (GLUT) conocidos hasta hoy.

Efectos farmacodinámicos 

En humanos, independientemente de su acción sobre la glucemia, metformina presenta efectos favorables sobre el metabolismo lipídico. Este hecho se ha demostrado con dosis terapéuticas en ensayos controlados a medio o largo plazo: metformina reduce el colesterol total, el colesterol LDL y los niveles de triglicéridos.

En ensayos clínicos, el uso de metformina se asoció con un peso corporal estable o con una pérdida de peso moderada.

Eficacia clínica 

El ensayo prospectivo aleatorizado (UKPDS) ha establecido el beneficio a largo plazo de un control intensivo de la glucemia en pacientes adultos con diabetes tipo 2. El análisis de los resultados de los pacientes con sobrepeso tratados con metformina tras el fracaso del régimen dietético solo, mostró:

• una reducción significativa del riesgo absoluto de complicaciones relacionadas con la diabetes en el grupo de metformina (29,8 sucesos/ 1.000 pacientes-año) frente al régimen dietético solo (43,3 sucesos/ 1.000 pacientes-año), p=0,0023, y frente a los grupos de monoterapia de insulina y sulfonilureas combinados (40,1 sucesos/ 1.000 pacientes-año), p=0,0034. 
• una reducción significativa del riesgo absoluto de mortalidad relacionada con la diabetes: metformina: 7,5 sucesos/1.000 pacientes-año, régimen dietético solo: 12,7 sucesos/ 1.000 pacientesaño, p=0,017; 
• una reducción significativa del riesgo absoluto de mortalidad global: metformina: 13,5 sucesos/ 1.000 pacientes-año, frente a la dieta sola: 20,6 sucesos/ 1.000 pacientes-año (p=0,011), y frente a los grupos de monoterapia de insulina y sulfonilureas combinados: 18,9 sucesos/ 1.000 pacientes- año (p=0,021); 
• una reducción significativa del riesgo absoluto de infarto de miocardio: metformina: 11 sucesos/ 1.000 pacientes-año, régimen dietético solo: 18 sucesos/ 1.000 pacientes-año (p=0,01)

No se han demostrado beneficios con respecto al resultado clínico cuando se utiliza metformina como terapia de segunda línea, en combinación con una sulfonilurea. 

En diabetes del tipo 1, se ha utilizado la combinación de metformina e insulina en pacientes seleccionados, pero no se han establecido formalmente los beneficios clínicos de esta combinación.

Población pediátrica 

Los ensayos clínicos controlados llevados a cabo en una población pediátrica limitada de edades comprendidas entre los 10 y los 16 años tratados durante un año, mostraron una respuesta al control glucémico parecida a la observada en adultos.

 

Propiedades Farmacocinéticas:

Absorción: 

Tras la administración por vía oral de una dosis de metformina, la concentración plasmática máxima (Cmáx) se alcanza en 2,5 horas (tmáx). La biodisponibilidad absoluta de un comprimido de 500 u 850 mg de hidrocloruro de metformina es aproximadamente del 50 al 60 % en sujetos sanos. Tras una dosis oral, la fracción no absorbida recuperada en las heces fue del 20-30 %.

Tras la administración oral, la absorción de metformina es saturable e incompleta. Esto sugiere que la farmacocinética de la absorción de metformina es no lineal.

Con las dosis y las posologías recomendadas de metformina, las concentraciones plasmáticas en estado estacionario se alcanzan en un periodo de 24 a 48 horas y generalmente son inferiores a 1 microgramo/ml. En los ensayos clínicos controlados, los niveles plasmáticos máximos de metformina (Cmáx) no excedieron los 4 microgramos/ml, incluso con dosis máximas.

La alimentación reduce y retrasa ligeramente la absorción de los comprimidos de metformina. Tras la administración oral de un comprimido de 850 mg, se observa una disminución del pico de concentración plasmática del 40 %, una disminución del 25 % del AUC (área bajo la curva) y una prolongación de 35 minutos en el tiempo hasta alcanzar el pico de concentración plasmática. No se conoce la importancia clínica de estas observaciones.

Distribución: 

La unión a las proteínas plasmáticas es insignificante. Metformina se difunde por los eritrocitos. El pico sanguíneo es menor que el pico plasmático y aparece aproximadamente al mismo tiempo. Los glóbulos rojos representan probablemente un compartimento secundario de distribución. El volumen medio de distribución (Vd) osciló entre 63-276 l.

Metabolismo: 

Metformina se excreta inalterado en la orina. En el hombre no se ha identificado ningún metabolito

Eliminación: 

El aclaramiento renal de metformina es > 400 ml/min, lo que indica que metformina se elimina por filtración glomerular y por secreción tubular. Tras una dosis oral, la semivida aparente de eliminación total es de aproximadamente 6,5 horas. 

En caso de insuficiencia renal, el aclaramiento renal disminuye proporcionalmente al de la creatinina, con lo que se prolonga la semivida de eliminación, dando lugar a un aumento de los niveles de metformina en plasma.

Características en grupos específicos de pacientes

Insuficiencia renal 

Los datos disponibles en pacientes con insuficiencia renal moderada son escasos y no se podría hacer una estimación fiable de la exposición sistémica a la metformina en este subgrupo en comparación con sujetos con función renal normal. Por lo tanto, el ajuste de dosis debe hacerse en base a consideraciones de eficacia / tolerabilidad clínica.

Población pediátrica: 

Ensayo a dosis única: Tras dosis únicas de hidrocloruro de metformina 500 mg, los pacientes pediátricos han mostrado un perfil farmacocinético similar al observado en adultos sanos.

Ensayo a dosis múltiples: La información se limita a un estudio. Tras dosis repetidas de 500 mg, dos veces al día durante 7 días en pacientes pediátricos, la concentración plasmática máxima (Cmáx) y la exposición sistémica (AUC0-t) se redujeron aproximadamente un 33% y un 40% respectivamente en comparación a los pacientes diabéticos adultos que recibieron dosis repetidas de 500 mg, dos veces al día durante 14 días. Dado que la dosis se ajusta individualmente según un control glucémico, este hecho posee una relevancia clínica limitada.

LISTA DE EXCIPIENTES:

Metfornovum® 500 mg:

Croscarmelosa Sódica, polivinilpirrolidona, Celulosa Microcristalina, Dióxido de Silicio Coloidal, Estearato de Magnesio, agua purificada, Opadry II Blanco, Colorante y Agua Purificada.

Metfornovum® 850mg:

Croscarmelosa Sódica, polivinilpirrolidona, Celulosa Microcristalina, Dióxido de Silicio Coloidal, Estearato de Magnesio, agua purificada, Opadry II Blanco, Colorante y Agua Purificada.

 

INCOPATIBILIDADES:

No procede

 

PERIODODE VALIDEZ:

36 meses

 

PRECAUCIONESESPECIALES DE COSERVACIÓN:

Manténgase fuera del alcance de los niños. Guárdese en un lugar seco. Protegido de la luz y el calor.  Temperatura de almacenamiento: No mayor de 30 °C.

 

NATURALEZAY CONTENIDO DEL ENVASE:

Metfornovum® 500 mg

Comercial: Caja por 30 y 100 tabletas en blíster de  PVC/PVDC

Muestra médica: Caja por 4 tabletas en blíster PVC/PVDC

No todas las presentaciones se comercializan en todos los países en donde se encuentra registrado el producto.

Metfornovum® 850 mg

Comercial: Caja por 30 tabletas PVC/PVDC 250/40 CLARO

Muestra médica: Caja por 4 tabletas PVC/PVDC 250/40 CLARO

No todas las presentaciones se comercializan en todos los países en donde se encuentra registrado el producto.

Julio-2021.

1. Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (fecha revisión de textos: Julio 2021). AEMPS. Ficha Técnica disponible en: https://cima.aemps.es/cima/publico/lista.html